NEW NON-CONDENSED PYRIDINE-THIAZOLE/THIAZOLIDINONES AND THEIR ANTITRYPANOSOMAL ACTIVITY

Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds Рекомендована д. хім. наук, проф. В. С. Матійчуком УДК 615.012.1:547.789.1 DOI 10.11603/2312-0967.2017.2.7911 НОВІ НЕКОНДЕНСОВАНІ ПІРИДИН-ТІАЗОЛ/ТІАЗОЛІДИНОНИ ТА ЇХ ПРОТИТРИПАНОСОМНА АКТИВНІСТЬ © М. Н. Войтира1, О. А. Винницька1, Філіп Грельє2, Р. Б. Лесик1 1 2 Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Національний музей природничої історії, Париж, Франція e-mail: , Мета роботи. Здійснити синтез нових неконденсованих піридин-тіазол/тіазолідинонів та провести дослідження їх протитрипаносомної активності in vitro. Матеріали і методи. Вихідні реагенти синтезовані за відомими методиками із комерційно доступних реактивів. 1 H та 13С ЯМР спектри знімали на приладах Varian Gemini 400 MHz та Varian Mercury-400 100 MHz, відповідно. Хромато-мас-спектри одержано на спектрометрі Agilent 1100 Series LCMS. Температури плавлення визначали на приладі BŰCHI B-545. Результати й обговорення. На основі реакцій [2+3]-циклоконденсації одержано серії похідних тіазолу, тіазоліну та 5-заміщених 4-тіазолідинонів із піридиновим фрагментом у молекулах. Як S,N-бінуклеофіли використано тіосемікарбазони 3- та 4-піридинкарбальдегідів, а як еквіваленти діелектрофільного синтону [C2]2+ α-галогенокарбонові кислоти, етил-2-хлорацетоацетат, метил-2-бромо-3-(3-метилфеніл)пропіонат та малеїніміди. Скринінг антитрипаносомної активності in vitro на штамах Trypanosoma brucei gambiense дозволив ідентифікувати високоактивне неконденсоване похідне фуран-піридин-тіазоліну, що володіє трипаноцидним ефектом в мікромолярній концентрації (IC50 = 3.32 мкМ), а також перспективні для оптимізації ефекту 5-етил-2(піридинілметиленгідразин)тіазол-4-они. Висновки. Вперше одержано нові неконденсовані піридин-тіазоли/тіазолідинони як перспективні агенти для фармакокорекції сонної хвороби. Ключові слова: синтез; 4-тіазолідинони; [2+3]-циклоконденсація; спектральні характеристики; протитрипаносомна активність. Вступ. Aфриканський трипаносомоз (африканська сонна хвороба) – смертельне інфекційне захворювання, яке спричиняють найпростіші види Trypanosoma brucei і передається через укус мухи цеце. На сьогодні понад шістдесят мільйонів чоловік знаходяться в зоні ризику інфекції, що спричиняють Trypanosoma bruceigambiense (TBG) в Західній Африці та Trypanosoma brucei rhodesiense (TBR) в Східній Африці. Синтетичні лікарські засоби є єдиним методом лікування сонної хвороби, яке фактично базується на використанні сураміну і пентамідину на ранніх стадіях захворювання. Тоді як миш'яковмісний меларсопрол та ефлорнітин (інгібітор орнітиндекарбоксилази) є препаратами першої лінії при терапії на пізніх стадіях захворювання, коли спостерігається ураження центральної нервової система. Крім ефлорнітину, який характеризується відносно безпечним профілем, всі інші препарати мають широкий спектр побічних ефектів, зокрема характеризуються високим рівнем токсичності. Поряд із токсичністю вказаних лікарських засобів, все частіше виявляють резистентні штами до дії пентамідину, меларсопролу та ефлорнітину. Така ситуація, безумовно, вимагає нагальної розробки нових лікарських препаратів проти цієї так званої «забутої» (neglected) хвороби [1, 2]. Відомо, що тіазоли/4-тіазолідинони та споріднені гетероциклічні похідні є важливою групою сполук для сучасного процесу створення лікарських засобів, враховуючи широкий спектр їх біологічної активності, а саме протизапальну, протипухлинну, протимікробну, протидіабетичну та противірусну активності [3, 4]. Нещодавно встановлено, що похідні тіазолідинону є перспективними агентами у фармакотерапії сонної хвороби [2, 5]. Важливо зазначити, що поєднання тіазолідинового чи тіазольного фрагментів із піридиновим в одній молекулі є відомим підходом до дизайну «лікоподібних молекул» [6, 7]. Окрім того, серед піридин-тіазолідинонових кон’югатів одержано ряд перспективних сполук для фармакотерапії одного з видів трипаносоміазу – хвороби Чагаса [8]. Враховуючи наведене та продов жучи системне вивчення піридин-тіазол/тіазолідинонів [9, 10], ми здійснили спробу одержання потенційних протитрипаносомних агентів із зазначеної групи. Матеріали і методи. При виконанні експериментальної частини роботи використано традиційні ме- ISSN 2312-0967. Фармацевтичний часопис. 2017. № 2 12 Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds тоди органічного синтезу. Синтетичні дослідження проведені з використанням реактивів компаній «Merck» (Дармштадт, Німеччина) та «Sigma-Aldrich» (Міссурі, США). Спектри ЯМР знімали на приладах Varian Gemini 400 MHz та Varian Mercury-400 100 MHz використовуючи тетраметилсилан (ТМС) як внутрішній стандарт та DMSO-d6 як розчинник. Хромато-масспектри одержано на спектрометрі Agilent 1100 Series LCMS. Температури плавлення визначали на приладі BŰCHIB-545. Чистоту та індивідуальність одержаних сполук підтверджено методом тонковерствової хроматографії (пластинки Merck, покриті silicagel 60 F254, елюент – суміш бензол-етилацетат 2:1). Дані елементного аналізу на вміст нітрогену і сульфуру відповідають розрахованим (±0,3%). In vitro вивчення протипротозойної активності сполук проводили в Національному музеї природничої історії (Франція) і полягали у визначенні інгібуючої концентрації ІС50 сполук на штамах Trypanosoma brucei gambiense (TBG). Експеримент проводився на 96-лункових мікропластинах з культуральним середовищем та відповідним штамом паразита в концентрації 10-5 клітин/мл для серії двократних розведень досліджуваних сполук від 10 мкг/мл до 4,88 нг/мл. За негативний контроль обрано лунки з розчином ДМСО, середовищем та клітинами паразитів. Пластини інкубувалися при 37 ºC в атмосфері 5 % CO2 протягом 24 год з наступним додаванням 20 мкл барвника Alamar Blue. Після 4-годинного інкубування вимірювали флуоресценцію. Відсотки росту паразитів визначалися за рівнем флуоресценції барвника Alamar Blue, а ІС50 – за дозозалежною кривою відсоткового росту паразитів від концентрації досліджуваних сполук. Результати й обговорення. Для синтезу цільових неконденсованих піридин-тіазол/тіазолідинонів використано синтетичний підхід на основі реакцій [2+3]-циклоконденсації. Як S,N-бінуклеофіли використано тіосемікарбазони 3- та 4-піридинкарбальдегідів, а як еквіваленти діелектрофільного синтону [C2]2+ α-галогенокарбонові кислоти, етил-2-хлор ацетоацетат, метил-2-бромо-3-(3-метилфеніл)про піонат та малеїніміди. Зазначений підхід дозволив одержати серії 5-заміщених 4-тіазолідинонів 4-21, за винятком похідних тіазолу та тіазоліну 1-3, синтезованих за використання етил-2-хлорацетоацетату. Реакції проводили при кип’ятінні відповідних реагентів у середовищі оцтової кислоти. O O = Pyr Me N = Fur EtO O O Me N EtO N H S O R 3 N S 3 N 13. 3-Pyr, R1 = R3 = H 14. 3-Pyr, R1 = H, R3 = Me 15. 3-Pyr, R1 = H, R3 = Et 16. 4-Pyr, R1 = R3 =H 17. 4-Pyr, R1 = H, R3 = Me 18. 4-Pyr, R1 = H, R3 = Et 19. 3-Pyr, R1 = Fur, R3 = H 20. 3-Pyr, R1 = Fur, R3 = Me 21. 3-Pyr, R1 = Fur, R3 = Et AcONa, AcOH (...truncated)