The synthesis of N-[4-methyl(41-chlorophenyl)-2-R-phenylіmіnothіazol-3-yl]-morpholine derivatives by Hantzsch reaction

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2016. – Vol. 14, Iss. 3 (55) УДК 54.057:547.789 СИНТЕЗ ПОХІДНИХ N-[4-МЕТИЛ(41-ХЛОРОФЕНІЛ)2-R-ФЕНІЛІМІНОТІАЗОЛ-3-ІЛ]-МОРФОЛІНУ ЗА РЕАКЦІЄЮ ГАНЧА Л.О.Перехода1, Г.О.Єрьоміна1, І.В.Драпак2, І.А.Сич1, А.М.Демченко3, С.О.Комихов4,5 Національний фармацевтичний університет 61002, м. Харків, вул. Пушкінська 2 Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького 3 Інститут фармакології і токсикології НАМН України 4 НТК «Інститут монокристалів» НАН України 5 Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна 1 Ключові слова: похідні 2-R-фенілімінотіазолу; синтез; реакція Ганча; фізико-хімічні властивості Продовжуючи пошук нових біологічно активних речовин серед похідних 2-R-фенілімінотіазолу за реакцією Ганча, ми синтезували новий ряд похідних N-[4-метил(41-хлорофеніл)-2-R-фенілімінотіазол-3-іл]морфоліну. Гідрохлориди N-[4-метил-2-R-фенілімінотіазол-3-іл]-морфоліну 3 та гідроброміди N-[4-(41хлорофеніл)-2-R-фенілімінотіазол-3-іл]-морфоліну 5 були одержані кип’ятінням в етанолі еквімолярних кількостей несиметричних тіосечовин 1 з α-хлорацетоном 2 та α-бром-4-хлорацетофеноном 4, відповідно. N-[4-(41-Хлорофеніл-2-R-фенілімінотіазол-3-іл]-морфоліни 6 були одержані нейтралізацією сполук 5 з використанням 10% розчину NH4OH. Задовільні виходи синтезованих сполук 3, 5, 6 були одержані протягом 1-3 годин. Похідні N-[4-метил(41-хлорофеніл)-2-R-фенілімінотіазол-3-іл]-морфоліну були одержані кристалізацією з органічних розчинників з виходами 74-87%. Структура і чистота синтезованих сполук були підтверджені даними елементного аналізу, 1Н ЯМР-спектроскопії і хромато-масспектрометрії. Так як в результаті реакції можливе утворення двох ізомерів, для встановлення істинної будови одержаних речовин була використана спектроскопія ЯМР із її спеціальними прийомами. Дослідження проведені на прикладі продукту реакції 6i, в результаті яких доведено, що дана структура є саме N-[4-(41-хлорофеніл)-2-(4’-хлорофеніліміно)тіазол-3-іл]-морфоліном 6i. На основі результатів проведених досліджень структури синтезованих сполук запропонований можливий механізм перебігу досліджуваної реакції. THE SYNTHESIS OF N-[4-METHYL(41-CHLOROPHENYL)-2-R-PHENYLІMІNOTHІAZOL-3-YL]-MORPHOLINE DERIVATIVES BY HANTZSCH REACTION L.O.Perekhoda, H.O.Yeromina, I.V.Drapak, I.A.Sych, А.М.Demchenko, S.O.Komykhov Key words: 2-R-phenyliminothiazole derivatives; synthesis; Hantzsch reaction; physical and chemical properties Continuing the search for biologically active substances among 2-R-phenylіmіnothіazole derivatives a new series of N-[4-methyl(41-chlorophenyl)-2-R-phenylіmіnothіazol-3-yl]-morpholine derivatives has been synthesized by Hantzsch reaction. Hydrochlorides of N-[4-methyl-2-R-phenylіmіnothіazol-3-yl]-morpholine 3 and hydrobromides of N-[4-(41-chlorophenyl)-2-R-phenylіmіnothіazol-3-yl]-morpholine 5 were obtained by boiling the equimolar amounts of asymmetric thioureas 1 with α-chloroacetone 2 and α-bromo-4-chloroacetophenone 4, respectively, in the ethanol medium. N-[4-(41-Chlorophenyl)-2-R-phenylіmіnothіazol-3-yl]-morpholine 6 were obtained by neutralizing compounds 5 using 10% NH4OH solution. Satisfactory yields of compounds 3, 5, 6 were obtained within 1-3 hours. N-[4-methyl(41-chlorophenyl)-2-R-phenylіmіnothіazol-3-yl]-morpholine derivatives 3, 5, 6 were crystallized from organic solvents and obtained with the yields of 74-87%. The structures and purity of 3, 5, 6 have been confirmed by elemental analysis, 1Н NMR-spectra and chromato-mass spectroscopy. As a result of Hantzsch reaction formation of two isomeric structures is possible. Therefore, to determine a true structure of the compounds obtained NMR spectroscopy with its special techniques was used. The studies have been conducted on the example of the reaction product 6i, and it has been proven that this structure is exactly N-[4-(41chlorophenyl)-2-(4’-chlorophenylimino)thiazol-3-yl]-morpholine 6i. Based on the research results of the structure of the compounds synthesized a possible mechanism of the reaction studied has been proposed. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ N-[4-МЕТИЛ(41-ХЛОРОФЕНИЛ)-2-R-ФЕНИЛИМИНОТИАЗОЛ-3-ИЛ]-МОРФОЛИНА РЕАКЦИЕЙ ГАНЧА Л.А.Перехода, А.А.Еремина, И.В.Драпак, И.А.Сыч, А.М.Демченко, С.О.Комихов Ключевые слова: производные 2-R-фенилиминотиазола; синтез; реакция Ганча; физико-химические свойства Продолжая поиск новых биологически активных веществ среди производных 2-R-фенилиминотиазола в условиях реакции Ганча, мы синтезировали новый ряд производных N-[4-метил(41-хлорофенил)-2-Rфенилиминотиазол-3-ил]-морфолина. Гидрохлориды N-[4-метил-2-R-фенилиминотиазол-3-ил]-морфолина 3 и гидробромиды N-[4-(41-хлорофенил)-2-R-фенилиминотиазол-3-ил]-морфолина 5 были получены кипячением в этаноле эквимолярных количеств несимметричных тиомочевин 1 с α-хлорацетоном 2 и α-бром-4-хлорацетофеноном 4, соответственно. N-[4-(41-Хлорофенил-2-R-фенилиминотиазол-3-ил]морфолины 6 были получены нейтрализацией соединений 5 с использованием 10% раствора NH4OH. Удовлетворительные выходы синтезированных соединений 3, 5, 6 были получены в течение 1-3 часов. 52 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2016. – Т. 14, вип. 3 (55) ISSN 2308-8303 Целевые соединения 3, 5, 6 были получены кристаллизацией из органических растворителей с выходами 74-87%. Структура и чистота синтезированных соединений были подтверждены данными элементного анализа, 1Н ЯМР-спектроскопии и хромато-масс-спектрометрии. Так как в результате реакции возможно образование двух изомеров, для установления истинного строения полученных веществ была использована спектроскопия ПМР с ее специальными приемами. Исследования проведены на примере продукта реакции 6i и доказано, что данная структура является именно N-[4-(41-хлорофенил)-2(4’-хлорофенилимино)тиазол-3-ил]-морфолином 6i. На основе результатов проведенных исследований структуры синтезированных соединений предложен возможный механизм прохождения исследуемой реакции. Серед гетероциклічних сполук чільне місце посідають азотовмісні гетероциклічні системи, 10 хемотипів яких, так званих біокорів, є у структурах понад 2000 ліків, що становить близько 30% від загальної кількості фармацевтичних препаратів. Цей факт переконливо свідчить про актуальність і доцільність проведення досліджень, спрямованих на розробку нових методологій одержання 5- і 6-членних азотовмісних гетероциклічних систем з потужним синтетичним і біологічним потенціалом [1]. Аналіз наукової та патентної літератури показав, що похідні 1,3-тіазолу проявляють широкий спектр біологічної активності: аналгетичну [2], антиагрегантну [3], антимікробну [4], вазодилятаційну [5] та багато інших видів активності при низькій токсичності. В результаті попередніх досліджень нами вже одержаний ряд похідних 2-[4-арил(адамантил)2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу [6]. В цій роботі представлений синтез нового ряду похідних N-[4-метил(41-хлорофеніл)-2-R-фенілімінотіазол-3-іл]-морфоліну в умовах реакції Ганча та досліджені фізико-хімічні властивості с (...truncated)