Multicomponent synthesis of substituted N-aryl-4-aryl(3-pyridinyl-5-cyano)-6-(3,4-dihydroxybenzoylmethylsulphanyl)-2-methylnicotinamides, 6-allyl(carbamoylmethyl)sulphanyl-N-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4-hetaryl-2-methyl-1,4-dihydronicotinamides and their antiradical and membrane-stabilizations properties

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2015. – Vol. 13, Iss. 2 (50) УДК 547.825 БАГАТОКОМПОНЕНТНИЙ СИНТЕЗ ЗАМІЩЕНИХ N-АРИЛ-4-АРИЛ (3-ПІРИДИНІЛ)-6-(3,4-ДИГІДРОКСИБЕНЗОЇЛМЕТИЛСУЛЬФАНІЛ)2-МЕТИЛ-5-ЦІАНОНІКОТИНАМІДІВ, 6-АЛІЛ(КАРБАМОЇЛМЕТИЛ) СУЛЬФАНІЛ-2-МЕТИЛ-4-ГЕТАРИЛ-N-(4-ХЛОРОФЕНІЛ)5-ЦІАНО-1,4-ДИГІДРОНІКОТИНАМІДІВ ТА ЇХ АНТИРАДИКАЛЬНІ І МЕМБРАНОСТАБІЛІЗУВАЛЬНІ ВЛАСТИВОСТІ В.Д.Дяченко, О.О.Гончар*, І.В.Дяченко Луганський національний університет ім. Тараса Шевченка 91011, м. Луганськ, вул. Оборонна, 2. E-mail: * Інститут фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України Ключові слова: багатокомпонентний синтез; ацетоацетаніліди; ароматичні альдегіди; ціанотіоацетамід; алкілгалогеніди; конденсація Кньовенагеля; реакція Міхаеля; нікотинамід; 1,4-дигідронікотинамід; антирадикальна та мембраностабілізувальна дія Багатокомпонентною конденсацією ароматичних альдегідів, ціанотіоацетаміду, ацетоацетанілідів, алкілюючих реагентів та морфоліну в етанолі при 20°С вперше синтезовані заміщені 4-арил(3-піридиніл)N-арил-6-(3,4-дигідроксибензоїлметилсульфаніл)-2-метил-5-ціанонікотинаміди, 6-алілсульфаніл-2-метил4-(3-піридиніл)-N-(4-хлорофеніл)-5-ціано-1,4-дигідронікотинамід і 6-карбамоїлметилсульфаніл-2-метил4-(4-піридиніл)-N-(4-хлорофеніл)-5-ціано-1,4-дигідронікотинамід. На першій стадії реакції утворюється алкен Кньовенагеля, який далі за Міхаелем взаємодіє з анілідом ацетооцтової кислоти до відповідного адукту. Останній хемоселективно внутрішньомолекулярно циклізується в заміщений тетрагідропіридинтіолат морфолінію. При подальшому елімінуванні води виникає здатна до ароматизації та алкілювання 3,4-дигідроксифенацилбромідом сіль. Уведення в дану конденсацію алілброміду або α-хлорацетаміду призводить до відповідних похідних 1,4-дигідронікотинаміду. Структуру отриманих сполук доведено методами ІЧ-, ЯМР 1Н- та хроматомас-спектрометрії. Синтезовані речовини протестовані на антирадикальну та мембраностабілізувальну дію, і виявлено їх високу антирадикальну активність у концентрації 10-1-10-3 моль/л порівняно з нікотинамідом. MULTICOMPONENT SYNTHESIS OF SUBSTITUTED N-ARYL-4-ARYL(3-PYRIDINYL-5-CYANO)-6-(3,4-DIHYDROXYBENZOYLMETHYLSULPHANYL)-2-METHYLNICOTINAMIDES, 6-ALLYL(CARBAMOYLMETHYL) SULPHANYL-N-(4-CHLOROPHENYL)-3-CYANO-4-HETARYL-2-METHYL-1,4-DIHYDRONICOTINAMIDES AND THEIR ANTIRADICAL AND MEMBRANE-STABILIZATIONS PROPERTIES V.D.Dyachenko, O.A.Gonchar, I.V.Dyachenko Key words: multicomponent synthesis; acetoacetanilides; aromatic aldehydes; cyanothioacetamide; alkyl halides; Knoevenagel condensation; Michael reaction; nicotinamide; 1,4-dihydronicotinamide; antiradical and membranestabilization properties The multicomponent condensation of aromatic aldehydes, acetoacetanilides, cyanothioacetamide, alkylating agents and morpholine in ethanol at 20°C was first synthesized to formation of substituted 4-aryl-N-aryl(3-pyridinyl)5-cyano-6-(3,4-dihydroxybenzoylmethylsulphanyl)-2-methylnicotinamides, 6-allylsulphanyl-N-(4-chlorophenyl)5-cyano-2-methyl-4-(3-pyridinyl)-1,4-dihydronicotinamide and 6-carbamoylmethylsulphanyl-N-(4-chlorophenyl)5-cyano-2-methyl-4-(4-pyridinyl)-1,4-dihydronicotinamide. In the first step Knoevenagel reaction produces the alkene which is then reacted with a Michael anilide acetoacetate to form the corresponding adduct. Last reaction conditions chemoselectively intramolecularly cyclized to substituted morpholinium tetrahydropyridinthiolate. Elimination of the water the latter leads to the formation of salt, the arises capable aromatization and alkylation of 3,4-dihydroxyphenacylbromide. Introduction this condensation as alkylating reagent allylbromide or α-chloroacetamide ends form the corresponding 1,4-dihydronicotinamide. The structure of the synthesized compounds was proved by IR-, 1H NMR- and chromatommas-spectrometry. Synthesized substances tested for anti-radical and membrane-stabilizing action. Revealed their high antiradical activity at a concentration of 10-110-3 mol/L compared with nicotinamide. МНОГОКОМПОНЕНТНЫЙ СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ N-АРИЛ-4-АРИЛ(3-ПИРИДИНИЛ)-6-(3,4-ДИГИДРОКСИБЕНЗОИЛМЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-2-МЕТИЛ-5-ЦИАНОНИКОТИНАМИДОВ, 6-АЛЛИЛ(КАРБАМОИЛМЕТИЛ)СУЛЬФАНИЛ-2-МЕТИЛ-4-ГЕТАРИЛ-N-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ЦИАНО-1,4-ДИГИДРОНИКОТИНАМИДОВ И ИХ АНТИРАДИКАЛЬНЫЕ И МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ СВОЙСТВА В.Д.Дяченко, О.А.Гончар, И.В.Дяченко Ключевые слова: многокомпонентный синтез; ацетоацетанилиды; ароматические альдегиды; цианотиоацетамид; алкилгалогениды; конденсация Кневенагеля; реакция Михаэля; никотинамид; 1,4-дигидроникотинамид; антирадикальные и мембраностабилизирующие свойства Многокомпонентной конденсацией ароматических альдегидов, ацетоацетанилидов, цианотиоацетамида, алкилирующих реагентов и морфолина в этаноле при 20°С впервые синтезированы замещен52 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2015. – Т. 13, вип. 2 (50) ISSN 2308-8303 ные 4-арил(3-пиридинил)-N-арил-6-(3,4-дигидроксибензоилметилсульфанил)-2-метил-5-цианоникотинамиды, 6-аллилсульфанил-2-метил-4-(3-пиридинил)-N-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидроникотинамид и 6-карбамоилметилсульфанил-2-метил-4-(4-пиридинил)-N-(4-хлорфенил)-5-циано-1,4-дигидроникотинамид. На первой стадии реакции образуется алкен Кневенагеля, который далее по Михаэлю взаимодействует с анилидом ацетоуксусной кислоты до соответствующего аддукта. Последний в условиях реакции хемоселективно внутримолекулярно циклизуется в замещенный тетрагидропиридинтиолат морфолиния. При дальнейшем элиминировании воды возникает способная к ароматизации и алкилированию 3,4-дигидроксифенацилбромидом соль. Введение в данную конденсацию аллилбромида или α-хлорацетамида приводит к соответствующим производным 1,4-дигидроникотинамида. Структура полученных соединений доказана методами ИК-, ЯМР 1Н- и хромато-масс-спектрометрии. Синтезированные вещества протестированы на антирадикальное и мембраностабилизирующее действие, и выявлена их высокая антирадикальная активность в концентрации 10-1-10-3 моль/л по сравнению с никотинамидом. Похідні нікотинаміду та його частково гідровані аналоги, відомі як ефективні біологічно активні речовини для лікування хвороби Альцгеймера [1], туберкульозу [2], є антагоністами кальцієвих каналів [3-5], антимікробними препаратами [6] та напівпродуктами для створення ліків проти пухлин [7]. Враховуючи актуальність пошуку нових ліків серед вказаного вище класу органічних сполук і у продовження наших робіт з хімії похідних нікотинаміду [8-11], за мету дослідження ми визначили розробку нового багатокомпонентного синтезу заміщених 6-алкілсульфаніл-N-арил-4-арил (3-піридиніл)-2-метил-5-ціанонікотинамідів, 1,4-дигідронікотинамідів та вивчення їх антирадикальних і мембраностабілізувальних властивостей. Показано, що при багатокомпонентній конденсації ароматичних альдегідів 1a-d, ціанотіоацетаміду 2, ацетоацетанілідів 3a-c, алкілюючих реагентів 4a, b, 5 та морфоліну в етанолі при 20°С утворюються заміщені 1,4-дигідронікотинаміди 6a, b та N-арил-4-арил(3-піридиніл)-6-(3,4-дигідроксибензоїлметилсульфаніл)-2-метил-5-ціанонікотинаміди 7а (...truncated)