Synthesis and alkylation of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2015. – Vol. 13, Iss. 2 (50) UDC 547.732:547.853:547.781:66.095.253 SYNTHESIS AND ALKYLATION OF 6-(1H-BENZIMIDAZOL-2-YL)5-METHYLTHIENO[2,3-d]PYRIMIDIN-4(3H)-ONES S.V.Vlasov, S.M.Kovalenko, V.P.Chernykh, K.Yu.Krolenko National University of Pharmacy 53, Pushkinska str., Kharkiv, 61002, Ukraine. E-mail: Key words: thiophene; pyrimidine; imidazole; alkylation The one-step method for preparation of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones by interaction of 5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid with ortho-pnenylediamines using 1,1’-carbonyldiimidazole as a coupling-reagent has been developed. The procedure proposed allows to obtain easily the target products using common reagents and solvents; and it also requires the simple isolation methods. The selectivity of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one interaction with benzyl chlorides in DMF – К2СО3 conditions has been studied using the NOESY spectroscopic method and alternative synthetic approaches; it has been determined that the reaction occurs at position 3 of the thieno[2,3-d] pyrimidine system. The study of the antimicrobial activity by the agar diffusion method for the compounds obtained has shown that 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-3-benzyl-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones reveal the antimicrobial activity against the strains of Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; while the compound with unsubstituted position 3 appeared to be inactive against these strains of microorganisms. However, this compound exhibited the higher inhibitory activity against the Candida albicans fungi. СИНТЕЗ ТА АЛКІЛЮВАННЯ 6-(1H-БЕНЗІМІДАЗОЛ-2-ІЛ)-5-МЕТИЛТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИН-4(3H)-ОНІВ С.В.Власов, С.М.Коваленко, В.П.Черних, К.Ю.Кроленко Ключові слова: тіофен; піримідин; імідазол; алкілювання Розроблено ефективний одностадійний метод одержання 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d] піримідин-4(3H)-онів шляхом взаємодії 5-метил-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з орто-фенілендіамінами при використанні 1,1’-карбонілдіімідазолу в якості каплінг-реагента. Запропонована методика дозволяє легко одержувати кінцеві продукти при використанні простих реагентів і розчинників та вимагає стандартних методів виділення продукту. Досліджено напрям реакції 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-5-метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-ону з бензилхлоридами в умовах ДМФа – К2СО3, та за допомогою даних спектроскопії NOESY і зустрічного синтезу встановлено, що дана реакція перебігає в положення 3 тієно[2,3-d]піримідинової системи. Дослідження антимікробної активності одержаних сполук методом дифузії в агар дозволило встановити, що 6-(1H-бензімідазол-2-іл)-3-бензил-5метилтієно[2,3-d]піримідин-4(3H)-они виявляють антимікробну активність по відношенню до таких штамів мікроорганізмів як Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, в той же час незаміщена по положенню 3 похідна неактивна по відношенню до цих штамів мікроорганізмів. Проте для незаміщеної похідної характерна дещо більша пригнічуюча активність по відношенню до грибів Candida albicans. СИНТЕЗ И АЛКИЛИРОВАНИЕ 6-(1H-БЕНЗИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)-5-МЕТИЛТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4(3H)ОНОВ С.В.Власов, С.Н.Коваленко, В.П.Черных, К.Ю.Кроленко Ключевые слова: тиофен; пиримидин; имидазол; алкилирование Разработан эффективный одностадийный метод получения 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено [2,3-d]пиримидин-4(3H)-онов путем взаимодействия 5-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин6-карбоновой кислоты с орто-фенилендиаминами при использовании 1,1’-карбонилдиимидазола в качестве кaплинг-реагента. Данная методика позволяет легко получить конечные продукты при использовании простых реагентов и растворителей и требует стандартных методов выделения продукта. Исследовано направление реакции 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-она с бензилхлоридами в условиях ДМФа – К2СО3, и с помощью данных спектроскопии NOESY и встречного синтеза установлено, что реакция протекает в положение 3 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы. Изучение противомикробной активности полученных соединений методом диффузии в агар позволило установить, что 6-(1H-бензимидазол-2-ил)-3-бензил-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4(3H)-оны проявляют противомикробную активность по отношению к таким штаммам микроорганизмов как Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa; в то же время незамещенное по положению 3 производное неактивно в отношении этих штаммов микроорганизмов. Однако, для незамещенного производного характерна чуть большая подавляющая активность в отношении грибов Candida albicans. The derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidines modified at position 6 with imidazole [1], thiazole [2, 3], oxazole [2, 3], and pyrazole [3] have been considered. Mostly, the key reaction for preparing these compounds is the cross-coupling of 6-bromothieno[2,3-d]pyrimidines with metallo-organic compounds derived from 30 the corresponding azoles; in some cases even organic tin compounds are required [2, 3]. These heterocyclic systems were patented as acetyl-CoA-carboxylase inhibitors [2] or А2А adenosine receptor antagonists [3], which may be used to treat obesity [2, 3], blood circulatory dysfunctions in brain and drug ad- Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2015. – Т. 13, вип. 2 (50) ISSN 2308-8303 Scheme 1 diction [3]. However, no information about the derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine modified at position 6 with the benzimidazole fragment has been reported. Therefore, development of the effective method for synthesis of 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones has been chosen as our research task. It is known that benzimidazoles are readily prepared by the reaction of carboxylic acids with orthophenylenediamines [4-8] when heating in the acidic medium like polyphosphoric acid. The reaction of 5methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine6-carboxylic acid 1a [9] with ortho-pnenylediamine 2a was carried out in the polyphosphoric acid medium for 5 h at 190°С when heating, but the desired 6-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-one was not isolated after this procedure. To modify the method we have chosen the method with the use of 1,1’-carbonyldiimidazole. The reac- tion was carried out in the anhydrous DMF, first at 70-80°С for preparation of the soluble imidazolide and then at 130°С after addition of ortho-pnenylediamine for 3-4 h. As the result, 6-(1H-benzimidazol2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4(3H)-ones 3a,b were obtained in a good yield. This reaction also appeared to be suitable for preparation of 6-(1-benzyl1H-benzimidazol-2-yl)-5-methylthieno[2,3-d]pyrimidin4(3H)-one 3c. The reaction of 4-methoxy-5-methylthieno[2,3-d] pyrimidine-6-carboxylic acid 1b with ortho-pnenylediamine 2a resulted in the mixture of 4-methoxy product 3d and compound 3a. Probably, the molecu (...truncated)