Synthesis and antimicrobial activity of 3-benzyl-5-methyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-сarboxylic acid amides

Scientific Journal «ScienceRise: Pharmaceutical Science» №1(1) 2016 УДК: 615.28:547.732:547.853:547.46’054.4:547.569 СИНТЕЗ ТА ПРОТИМІКРОБНА АКТИВНІСТЬ АМІДІВ 3-БЕНЗИЛ-5-МЕТИЛ-4-ОКСО2-ТІОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГІДРОТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИН-6-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ © С. В. Власов, В. П. Черних Мета. Цілеспрямоване отримання нових протимікробних засобів серед похідних 2-тіотієно[2,3d]піримідин-6-карбонових кислот. Матеріали та методи дослідження. У роботі використовували стандартні методи органічного синтезу та структурної хімії, скринінгові методики рекомендовані ВООЗ для оцінки протимікробної активності. Результати. На основі промотованої 1,1'-какрбонілдіімідазолом взаємодії відповідної кислоти із амінами у середовищі ДМФА здійснено синтез нових амідів 3-бензил-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти та досліджено їх протимікробну активність. Висновки. Дослідження отриманих амідів дозволило виявити сполуки, які проявляють широкий спектр протибактеріальної дії та не впливають на ріст грибів роду Candida; найбільш активною сполукою по відношенню до штамів Bacillus subtilis та Candida albicans виявився етиловий естер 3-бензил-5-метил4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти Ключові слова: тіофен, піримідин, карбонові кислоти, аміди, імідазоліди, меркаптани, алкілування, протимікробні засоби Aim. Targeted preparation of the novel antimicrobial agents among the derivatives of 2-thiothieno [2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids. Materials and methods of research. The routine methods of organic synthesis and structural chemistry, the screening methods recommended by WHO for antimicrobial activity studies were used for this work. Results. The series of the novel amides of 3-benzyl-5-methyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-terahydrothieno [2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid has been performed using the 1,1'-carbonyldiimidazole promoted interaction of the corresponding acid with amines in the DMF media and their antimicrobial activity was studied. Conclusions. The study for the amides obtained allowed identification of some derivatives with the wide range of antibacterial activity and no influence on the growth of Candida fungi; the ethyl ester of 3-benzyl-5-methyl4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-terahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid was found to be the most active compound against the strains of Bacillus subtilis and Candida albicans Keywords: thiophene, pyrimidine, carboxylic acids, amides, imidazolides, mercaptans, alkylation, antimicrobial agents 1. Вступ Підвищення якості життя людини — одна з проблем, яку вирішують соціально-орієнтовані галузі науки, які тісно пов'язані із практичною діяльністю, такі як медицина та фармація. Етіологією багатьох захворювань від яких страждають всі верстви населення є патогенні збудники бактеріальної або грибкової природи. 2. Постановка проблеми у загальному вигляді, актуальність теми та її зв'язок із важливими науковими чи практичними питаннями Пошук нових протимікробних засобів є актуальним завданням серед інших важливих проблем, які вирішуються конструюванням нових потенційно біологічно активних молекул [1–4]. 3. Аналіз останніх досліджень і публікацій, в яких започатковано розв'язання даної проблеми і на які спирається автор Похідні амідів 2-тіоксотієно[2,3-d]піримідин6-карбонової кислоти відомі як протиракові засоби [5] та інгібітори пролілгідроксилази, що можна застосовувати як засоби для лікування анемії [6]. Наші 4 останні дослідження також показали перспективність пошуку протимікробних та протигрибкових засобів серед естерів та амідів 2-тіоксотієно[2,3-d]піримідин6-карбонових кислот [7–10]. 4. Виділення невирішених раніше частин загальної проблеми, якій присвячена стаття Зважаючи на види активності, відомі для тієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксамідів з тіонною групою у положенні 2, ми звернули увагу на розробку підходів до синтезу та вивчення протимікробної активності амідів 3-бензил-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти як потенційних нових протимікробних засобів. 5. Формулювання цілей (завдання) статті Метою нашого дослідження стала розробка синтетичних підходів придатних для отримання заміщених амідів 3-бензил-5-метил-4-оксо-2-тіоксо1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти із різними замісниками, дослідження їх протимікробних властивостей та встановлення залежностей структура-протимікробна активність для отриманих рядів сполук. Scientific Journal «ScienceRise: Pharmaceutical Science» 6. Виклад основного матеріалу дослідження (методів та об'єктів) з обґрунтуванням отриманих результатів Хімічна частина Всі розчинники та реагенти були отримані з комерційних джерел. Температури плавлення (˚С) визначали за допомогою приладу Кофлера. Спектрі 1 Н ЯМР записували на приладі Varian Mercury (200 МГц) в ДМСО-d6 внутрішній стандарт ТМС. Хромато-мас-спектрометричний аналіз проведено на хроматографі PE SCIEX API 150EX, оснащеному мас-детектором. Мас-спектри отримані на приладі Varian 1200L. Аналіз вмісту Нітрогену проводили за методом К'єльдаля. Вихідну сполуку етил 5-метил-4-оксо-3(бензил)-2-тіоксо-1,2,3,4-тетерагідротієно [2,3-d]піримідин-6-карбоксилат 1 було отримано за опублікованою раніше методикою [7], яка є модифікацією методу [11] із використанням для нейтралізації надлишку аміну ортофосфатної кислоти. 3-Бензил-5метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетерагідротієно[2,3-d] піримідин-6-карбонової кислоту 2 отримували за відомою методикою [12]. Загальна методика синтезу амідів 3-бензил5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-терагідротієно[2,3d]піримідин-6-карбонової кислоти 3.1-3.8. До 0,25 г 3-бензил-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1, 2,3,4-терагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти 2 додавали 0,3 г 1,1'-карбонілдіімідазолу та 4 мл безводного ДМФА та суміш нагрівали (50 °С) при перемішуванні протягом 15–20 хвилин. Потім додавали 0,8 ммоль відповідного аміну та нагрівання продовжували при 70–80 °С протягом 5–6 годин. Після охолодження суміш розбавляли водою та осад, який утворився відфільтровували та у подальшому очищували кип'ятінням у нижчих спиртах (етанол або 2-пропанол). Методика синтезу 5-метил-2-{[(4-метилфеніл)метил]тіо}-4-оксо-N,3-біс(фенілметил) -3,4дигідротієно [2,3-d]піримідин-6-карбоксаміду 4. До бензиламіду 3-бензил-5-метил-4-оксо-2тіоксо-1,2,3,4-терагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти 3.1 (0,2 г) додавали 0,07 мл триетиламіну, 3 мл ДМФА та 0,07 мл 4-метилбензилхлориду. Суміш перемішували при нагріванні 60– 70 °С протягом 5–7 годин. Після охолодження реакційну суміш розбавляли водою та осад, який утворився, відфільтровували та ретельно промивали етнолом. Вихід 68 %. Тпл. 124–126 ˚С. Спектр 1Н ЯМР, δ, м. ч.: 2,22 (3Н, с., СН3); 2,66 (3Н, с., СН3); 4,33–4,50 (4Н, м., 2хСН2); 5,25 (2Н, с., СН2); 6,99–7,40 (14H, м, Ar-H); 8,73 (1Н, т., NH). Знайдено, %: N 8,15. C30H27N3O2S2. Розраховано, %: N 7,99. Дослідження протимікробної активності Дослідження протимікробної активності синтезованих сполук проводили на (...truncated)