Synthesis and N-alkylation of diethyl 4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates

Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2015. – Т. 13, вип. 2 (50) ISSN 2308-8303 UDC 547.853 SYNTHESIS AND N-ALKYLATION OF DIETHYL 4,7-DIHYDROAZOLO[1,5-a]PYRIMIDIN-5,6-DICARBOXYLATES M.O.Kolosov, M.J.K.Al-Ogaili, O.G.Kulyk, V.D.Orlov V.N.Karazin Kharkiv National University 61022, Svobody sq., 4, Kharkiv, Ukraine. E-mail: Key words: ternary condensation; diethyl 4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates; Biginelli reaction; alkylation; C-functionalization; benzyl position It has been shown that the ternary condensation of oxaloacetic ester (diethyl 2-oxosuccinate), aromatic aldehydes and 3-amino-1,2,4-triazole or 5-aminotetrazole in dimethylformamide results in formation of the corresponding diethyl 7-aryl-4,7-dihydroazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates. By 1H NMR spectroscopy (according to the data of the chemical shifts of C(2)H-protons for the corresponding N(4)H- and N(4)-methylderivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylate) it has been found that alkylation of 4,7-dihydro[1,2,4]azolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates in the acetonitrile–saturated water alkali system leads selectively to formation of N(4)-alkyl derivatives. Both the starting compounds obtained and their N(4)-methylsubstituted analogues together with relative diethyl 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5,6-dicarboxylates, 6-unsubstituted 4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-on-5-dicarboxylates and the derivatives of 6-COR-7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo[1,5-a]pyrimidines are the promising objects for studying benzyl C(7)-functionalization of 4,7-dihydroazolo [1,5-a]pyrimidines, as well as of reactions associated with the presence of double C=C-bonds activated by two electron withdrawing groups. Obtaining of the key N(4)H- and N(4)Ме-derivatives of 7-phenyl-4,7-dihydro[1,2,4] triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-5,6-dicarboxylates also opens the way to the research of biological properties of the compounds of this class. It is noteworthy that being a three-component one the reaction studied, without any doubts, are appropriate for the synthesis of the derivatives of 7-aryl-4,7-dihydro[1,2,4]triazolo- and tetrazolo[1,5-a]pyrimidines containing two electron withdrawing substituents in positions 5 and 6. СИНТЕЗ ТА N-АЛКІЛУВАННЯ ДІЕТИЛ 4,7-ДИГІДРОАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-5,6-ДИКАРБОКСИЛАТІВ М.О.Колосов, М.Д.К.Ал-Огаїлі, О.Г.Кулик, В.Д.Орлов Ключові слова: трикомпонентна конденсація; діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилати; реакція Біджинеллі; алкілування; С-функціоналізація; бензильне положення Показано, що трикомпонентна конденсація щавлевооцтового естеру (діетил 2-оксосукцинату), ароматичних альдегідів та 3-аміно-1,2,4-триазолу або 5-амінотетразолу в диметилформаміді призводить до утворення відповідних діетил 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів. За допомогою 1 Н ЯМР-спектроскопії (за даними про хімічні зсуви сигналів протонів С(2)Н для відповідних N(4)H- та N(4)Me-похідних діетил 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів) встановлено, що алкілування 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідин-5,6-дикарбоксилатів у системі ацетонітрилнасичений водний луг селективно призводить до утворення N(4)-алкілпохідних. Як отримані вихідні сполуки, так і їхні N(4)-метилзаміщені аналоги поряд зі спорідненими діетил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незаміщеними етил 4-арил-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами та похідними 6-COR-7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідинів є перспективними об’єктами для вивчення бензильної С(7)-функціоналізації 4,7-дигідроазоло[1,5-a]піримідинів, а також реакцій, пов’язаних з наявністю подвійного C=C-зв’язку, активованого двома акцепторними групами. Отримання ключових N(4)H- і N(4)Ме-похідних 7-феніл-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідин5,6-дикарбоксилатів також відкриває шлях до біологічних досліджень сполук цього класу. Відзначимо, що досліджена реакція, будучи трикомпонентною, безумовно підходить для синтезу та дослідження комбінаторних бібліотек похідних 7-арил-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло- та тетразоло[1,5-a]піримідинів, що містять два електроноакцепторні замісники у положеннях 5 та 6. СИНТЕЗ И N-АЛКИЛИРОВАНИЕ ДИЭТИЛ 4,7-ДИГИДРОАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-5,6-ДИКАРБОКСИЛАТОВ М.А.Колосов, М.Д.К.Ал-Огаили, О.Г.Кулык, В.Д.Орлов Ключевые слова: трехкомпонентная конденсация; диэтил 4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилаты; реакция Биджинелли; алкилирование; С-функционализация; бензильное положение Показано, что трехкомпонентная конденсация щавелевоуксусного эфира (диэтил 2-оксосукцината), ароматических альдегидов и 3-амино-1,2,4-триазола или 5-аминотетразола в диметилформамиде приводит к образованию соответствующих диэтил 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов. С помощью 1Н ЯМР-спектроскопии (по данным химических сдвигов сигналов протонов С(2)H для соответствующих N(4)H- и N(4)Ме-производных диэтил 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиримидин-5,6-дикарбоксилата) установлено, что алкилирование 7-арил-4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов в системе ацетонитрил-насыщенная водная щелочь селективно приводит к образованию N(4)-алкилпроизводных. Как полученные исходные соединения, так и их N(4)-метилзамещенные аналоги наряду с родственными диэтил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5,6-дикарбоксилатами, 6-незамещенными этил 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-он-5-карбоксилатами и производными 6-COR-7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинов являются перспективными объектами для изучения бензильной С(7)-функционализации 4,7-дигидроазоло[1,5-a]пиримидинов, 47 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2015. – Vol. 13, Iss. 2 (50) а также реакций, связанных с наличием двойной C=C-связи, активированной двумя акцепторными группами. Получение ключевых N(4)H- и N(4)Ме-производных 7-фенил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидин-5,6-дикарбоксилатов также открывает путь к биологическим исследованиям соединений этого класса. Заметим, что исследованная реакция, являясь трехкомпонентной, безусловно подходит для синтеза и исследования комбинаторных библиотек производных 7-арил-4,7-дигидро[1,2,4]триазоло- и тетразоло[1,5-a]пиримидинов, содержащих два электроноакцепторных заместителя в положениях 5 и 6. Previously we reported about the synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives of type 1 and 2 (Fig. 1). These substances (especially N-alkylated compounds 1b, 2f,g) are the promising objects for C(4)-functionalization of the 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one cycle and contain the activated С=Сbond. Searching for the similar structures, which are more suitable for introduction of substituents in the benzyl position than compounds 1 and 2, we drew attention to the derivatives of 4,7-dihydroazolo[1,5-a] pyrimidines of type 3 [3-7]. The absolute advantage of these compounds is high stability of the triazole cycle toward the ac (...truncated)