4-Aminosubstituted 1,6-dyhidropyrazolo[3,4-e][1,4] diazepines: the synthesis, NMR-spectral and quantum-chemical study

Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2016. – Т. 14, вип. 3 (55) ISSN 2308-8303 УДК 547.89 + 547.233 4-АМІНОЗАМІЩЕНІ 1,6-ДИГІДРОПІРАЗОЛО[3,4-e][1,4] ДІАЗЕПІНИ: СИНТЕЗ, ЯМР-СПЕКТРАЛЬНЕ ТА КВАНТОВОХІМІЧНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ С.В.Кемський, Ю.С.Бойко, А.В.Больбут, С.Ю.Суйков, А.А.Кирильчук, М.В.Вовк Інститут органічної хімії НАН України 02660, м. Київ, вул. Мурманська, 5. E-mail: Ключові слова: 4-амінозаміщені 1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепіни; структурна модифікація; біоактивні сполуки Відзначена роль структурної модифікації 1,4-бензодіазепінових систем діалкіламіногрупами, яка раніше була успішно використана для одержання низки важливих похідних із комплексом специфічних біологічних властивостей. В поданій статті значно розширений спектр гетероанельованих діазепінів шляхом розробки препаративно зручного варіанту синтезу нових амінозаміщених піразоло[3,4-e][1,4]діазепінів. З цією метою детально досліджена реакція 4-хлоро-1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінів із первинними алкіл(арил)амінами та вторинними циклоалкіламінами. Встановлено, що така взаємодія перебігає при 8-10-годинному кип’ятінні в етанолі і у випадку первинних та вторинних алкіламінів приводить до гідрохлоридів 4-аміно-1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінів, а в разі ариламінів – до відповідних вільних основ з високими виходами. З’ясовано, що реакція з вторинними амінами дуже чутлива до їх просторових параметрів, тому діетил- або діізопропіламіни не схильні до взаємодії з 4-хлоропохідними 1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінів. Структура синтезованих сполук не суперечить результатам елементного аналізу, хроматомас-, ІЧ- та ЯМР-спектрів. Для надійного віднесення сигналів циклоалкіламінозамісників у відповідних 1,6-дигідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепінах використані методики COSY та EXSY. Спектральні зміни в процесі протонування 5-циклоалкіламінопіразолодіазепінів узгоджуються з результатами квантово-хімічного моделювання, згідно із яким найвигіднішою є структура з протонованим атомом азоту в положенні 5 піразолодіазепінової системи. 4-AMINOSUBSTITUTED 1,6-DYHIDROPYRAZOLO[3,4-e][1,4] DIAZEPINES: THE SYNTHESIS, NMR-SPECTRAL AND QUANTUM-CHEMICAL STUDY S.V.Kemskіі, Yu.S.Boyko, A.V.Bol’but, S.Yu.Suykov, A.A.Kyryl’chuk, M.V.Vovk Key words: 4-aminosubstituted 1,6-dyhidropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines; structural modification; bioactive compounds The role of the structural modification of 1,4-benzodiazepine systems with dialkylamino groups previously used successfully for a number of important derivatives possessing a complex of specific biological properties has been noted. This paper significantly expands the variety of hetero-annelated diazepines by developing a preparatively convenient synthetic route of new amino substituted pyrazol[3,4-e][1,4]diazepines. For this purpose, the reaction of 4-chloro-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines with the primary alkyl (aryl) amines and the secondary cycloalkylamines has been studied in detail. It has been found that this interaction occurs under 8-10 hour reflux in ethanol and for the primary and secondary alkylamines it leads to 4-amino-1,6-dihydropyrazolo[3,4-e] [1,4]diazepine hydrochlorides, and in case of aryl amines – to their corresponding free bases with high yields. The reaction of the secondary amines has been shown to be very sensitive to their steric parameters: dietyl- or diisopropylamines do not interact with 4-chloro derivatives of 1,6-dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines. The structure of the compounds synthesized is consistent with the results of elemental analysis, LS/MS-, IR- and NMR-spectra. The COSY and EXSY methods were used for reliable identification of signals of cycloalkylamino substituents of 1,6 dihydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepines. Changes in NMR-spectra during protonation of 5-cycloalkylaminopyrazolodiazepines correspond to the results of quantum chemical simulations, according to them the preferred structure is the one with the protonated nitrogen atom in position 5 of the pyrazolodiazepine system. 4-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 1,6-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[3,4-e][1,4] ДИАЗЕПИНЫ: СИНТЕЗ, ЯМР-СПЕКТРАЛЬНОЕ И КВАНТОВО-ХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ С.В.Кемский, Ю.С.Бойко, А.В.Больбут, С.Ю.Суйков, А.А.Кирильчук, М.В.Вовк Ключевые слова: 4-аминозамещенные 1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4] диазепины; структурная модификация; биоактивные соединения Отмечена роль структурной модификации 1,4-бензодиазепиновых систем диалкиламиногруппами, которая ранее была успешно использована для получения ряда важных производных c комплексом специфических биологических свойств. В данной статье значительно расширен спектр гетероаннелированных диазепинов путём разработки препаративно удобного варианта синтеза новых аминозамещенных пиразол[3,4-e] [1,4] диазепинов. С этой целью подробно исследована реакция 4-хлор-1,6- дигидропиразоло[3,4-e][1,4] диазепинов с первичными алкил(арил)аминами и вторичными циклоалкиламинами. Установлено, что такое взаимодействие протекает при 8-10-часовом кипячении в этаноле и в случае первичных и вторичных алкиламинов приводит к гидрохлоридам 4-амино-1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепинов, а в случае ариламинов – к соответствующим свободным основаниям с высокими выходами. Показано, что реакция со вторичными аминами чувствительна к их пространственным параметрам, и диэтил- или диизопропиламины не склонны к взаимодействию с 4-хлорпроизводными 1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4] диазепинов. Структура синтезированных соединений не противоречит данным элементного анализа, хроматомасс-, ИК- и ЯМР-спектров. Для надежного отнесения сигналов циклоалкиламинозаместителей в соответствующих 1,6-дигидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепинах использованы методики COSY и EXSY. Спектральные изменения в процессе протонирования 5-циклоалкиламинопиразолодиазепинов согласуются с результатами квантово-химического моделирования, согласно которым наиболее выгодной является структура с протонированным атомом азота в положении 5 пиразолодиазепиновой системы. 43 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2016. – Vol. 14, Iss. 3 (55) Модифікація 1,4-діазепінових структур у теперішній час розглядається як один із найефективніших варіантів створення на їх основі нових типів біоактивних рeчовин [1-5]. Такий підхід був успішно опробований при екзофункціоналізації азепінового циклу 1,4-бензодіазепінів діалкіламіногрупами, що дозволило отримати низку важливих похідних із високоосновним амідиновим фрагментом. Серед них знайдені інгібітори холецистокінінових рецепторів [6-8] та циклічної нуклеотидфосфодіастерази [9,10]. Деякі представники таких сполук можуть знайти використання при лікуванні раку [11], хвороби Альцгеймера [12], а також аритмічних захворювань [13]. У свою чергу, амінодіазепіни конденсовані з іншими гетероциклічними ядрами, залишаються практично невідомими. Серед них описані тільки 6-циклоалкіламінопіразоло[3,4-e][1,4]діазепіни, які є інгібіторами ферменту фосфодіастерази 4 [14]. В силу цього видавалось важливим значно розширити діапазон гетероарильн (...truncated)