One-pot synthesis of the substituted imidazolidin-2-ones with participation of thiobarbituric acid, ureas and arylglyoxals

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 3 (43) УДК 547.853.1 + 789.1 ОДНОРЕАКТОРНИЙ СИНТЕЗ ЗАМІЩЕНИХ ІМІДАЗОЛІДИН-2-ОНІВ ЗА УЧАСТЮ ТІОБАРБІТУРОВОЇ КИСЛОТИ, АРИЛГЛІОКСАЛІВ ТА СЕЧОВИН Н.М.Колос, Л.Л.Замігайло*, Н.В.Чечина Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4. E-mail: * НТК «Iнститут монокристалів» НАН України Ключові слова: імідазолідин-2-они; однореакторний синтез; таутомерія; тіобарбітурова кислота; арилгліоксалі; сечовини Трикомпонентною конденсацією гідратів арилгліоксалів, тіобарбітурової кислоти і сечовин синтезовано похідні імідазолідин-2-ону із залишком піримідинтіонного фрагменту в положенні 4. Встановлено, що отримані сполуки існують у розчині ДМСО-d6 як суміш двох таутомерних форм: для продуктів, одержаних на основі N-заміщених сечовин, переважає імідазолідинова форма, тоді як у випадку сечовини імідазолідинова та імідазолінова форми присутні у співвідношенні 1:1. ONE-POT SYNTHESIS OF THE SUBSTITUTED IMIDAZOLIDIN-2-ONES WITH PARTICIPATION OF THIO BARBITURIC ACID, UREAS AND ARYLGLYOXALS N.M.Коlos, L.L.Zamigaylo, N.V.Chechina Key words: imidozoline-2-ones; one-pot synthesis; tautomerism; thiobarbituric acid; arylglyoxals; ureas Derivatives of imidozoline-2-ones containing the pyrimidinthionic moiety in position 4 have been synthesized by three-component one-pot condensation of thiobarbituric acid, arylglyoxal hydrates and ureas. It has been found that these compounds exist in the solution of DMSO-d6 as a mixture of two tautomeric forms: for products obtained from N-substituted ureas the imidazolidin form predominates; and in the case of urea the imidazolidin and imidazolin forms are present in the ratio of 1:1. ОДНОРЕАКТОРНЫЙ СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛИДИН-2-ОНОВ С УЧАСТИЕМ ТИОБАРБИ ТУРОВОЙ КИСЛОТЫ, AРИЛГЛИОКСАЛЕЙ И МОЧЕВИН Н.Н.Колос, Л.Л.Замигайло, Н.В.Чечина Ключевые слова: имидазолидин-2-оны; однореакторный синтез; таутомерия; тиобарбитуровая кислота; арилглиоксали; мочевины Трехкомпонентной конденсацией тиобарбитуровой кислоты, гидратов арилглиоксалей и мочевин синтезированы производные имидазолидин-2-онов, содержащие остаток пиримидинтионного фрагмента в положении 4. Установлено, что эти соединения существуют в растворе ДМСО-d6 в виде смеси двух таутомерных форм: для продуктов, полученных на основе N-замещенных мочевин, преобладает имидазолидиновая форма, тогда как в случае мочевины имидазолидиновая и имидазолиновая формы присутствуют в соотношении 1:1. Похідні імідазолу входять до складу біологіч но важливих систем (ДНК, РНК, білків). Імідазольний гетероцикл є складовою багатьох лікарських препаратів різноманітної дії: аналгетиків [1-3], кардіоваскулярних [4], антивірусних, антимікробних [5-8] і протипухлинних засобів [9-11], антидепресантів [12]. Ряд похідних імідазолідин-2-ону проявляють локальну анестезуючу і антиаритмічну дії [13], виступають інгібіторами мускаринових рецепторів [14] і протеїнових кіназ [15, 16]. Раніше нами були розроблені зручні one-pot синтези 4,5-ди- і 1,4,5-тризаміщених імідазолін2-онів на основі циклічних β-дикетонів (1,3-диметилбарбітурова кислота, циклогександіон-1,3, 4-гідроксикумарин), арилгліоксалів і сечовин [17, 18]. Для вивчення і розширення синтетичного потенціалу знайденого підходу до функціоналізованих похідних імідазоліну та з’ясування впливу β-дикарбонільної компоненти на перебіг реакції ми дослідили продукти трикомпонентної 72 конденсації тіобарбітурової кислоти 1, гідратів арилгліоксалів 2a-h і сечовин 3а-f. Взаємодія вихідних компонент здійснювалась щляхом кип’ятіння еквімолярних кількостей реагентів в етанолі з каталітичними домішками АсОН протягом 30-40 хв до початку випадіння осаду. Синтезовані продукти 4а-s виявилися високоплавкими кристалічними сполуками білого кольору добре розчинними в полярних розчинниках. Будову сполук 4а-s встановлено з використанням спектральних методів і даних елементного аналізу. Так, у спектрах ЯМР 1Н продуктів 4а-j виявляються мультиплети протонів ароматичних ядер гліоксалевого і N-арилсечовинного фрагментів, синглет метинового протону при 6.85-7.04 м.ч., розширений синглет обмінного протону в області 12.30 м.ч., а також двопротонний синглет NН протонів піримідинтіонового циклу в області більш сильного поля, тоді як у випадку сполук 4і-n на спектрограмах спостерігаються два синглетні сиг- Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 3 (43) ISSN 2308-8303 Схема нали NН протонів залишку тіобарбітурової кислоти, а однопротонний синглет метинового протону зміщується в область більш сильного поля. Спектри ЯМР 13С свідчать про збереження всіх атомів карбону в кінцевій молекулі, а використання процедури ДЕРТ-135 дозволило встановити наявність третинного sp3 гібридного атома карбону близько 65-66 м.ч. і виключити із спектрів четвертинні атоми карбону. Отримані результати, а також дані елементного аналізу дозволили нам ідентифікувати сполуки 4а-n як 1-арил(алкіл)-5-арилімідазолідин-2-они, що вміщують у положенні 4 залишок тіобарбітурової кислоти. Наявність арильного замісника саме в положенні 5 циклу підтверджена за допомогою ЯЕО, проведеного для імідазолідину 4n. Насичення сигналу протонів N-метильної групи приводить до відклику на орто-протонах бромофенільного радикала, що свідчить про їх просторове зближення. Зазначимо, що хімічний зсув слабопольного обмінного протона близько 12,3 м.ч. в сполуках 4а-n практично не змінюється від характеру замісників у положеннях 1 чи 5 циклу, що ми пов’язуємо з існуванням внутрішньомолекулярного водневого зв’язку в цих молекулах. Утворення імідазольного циклу в трикомпонентних конденсаціях за участю β-дикарбоніль- них сполук, арилгліоксалів та 1,3-бінуклеофільних реагентів було обговорено раніше і включає формування проміжного α-гідроксикетону A або продукту його дегідратації – фенациліденпохідного В. Такі похідні були описані нами раніше для 1,3-диметилбарбітурової кислоти [19]. Однак для тіобарбітурової кислоти більш характерним є утворення в слабокислому або нейтральному середовищах біс-адуктів складу 2:1 [20]. Подальше нуклеофільне заміщення за участю найбільш нуклеофільного центру і конденсація ведуть до утворення імідазолонів типу 4 (таутомерна форма С). Трансформація в таутомерну форму Д реалізується в результаті 1,5-сигматропного зсуву атома водню. Такий процес є термодинамічно вигідним, оскільки нова таутомерна форма вміщує фрагмент спряженої α,β-карбонільної сполуки і додатково стабілізована внутрішньомолекулярним водневим зв’язком. Близька за будовою таутомерна форма була зафіксована нами в кристалічному стані (дані РСА) для імідазолідин-2-тіонів, одержаних у реакції монометилтіосечовини, гідратів арилгліоксалів і 1,3-диметилбарбітурової кислоти, тоді як у розчинах ці сполуки існують практично повністю в імідазолін-2-тіольній формі [21] (схема). Водночас на спектрограмах ЯМР 1Н продуктів 4а-n, одержаних на основі N-заміщених сечо- 73 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 201 (...truncated)