The synthesis and evaluation of the bactericidal activity of 4-(4-chloro-1H-imidazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitriles

Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2015. – Т. 13, вип. 4 (52) ISSN 2308-8303 УДК 547.781.4 + 547.824 + 615.31 Синтез ТА ОЦІНКА БАКТЕРИЦИДНОЇ АКТИВНоСТі 4-(4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл)-2-оксо1,2-дигідропіридин-3-карбонітрилів О.Я.Мельник, В.О.Чорноус*, Н.Д.Яковичук*, Н.В.Мельниченко**, М.В.Вовк** Івано-Франківський національний медичний університет 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2 * Буковинський державний медичний університет ** Інститут органічної хімії НАН України Ключові слова: 5-форміл-4-хлороімідазоли; ацетофенони; етилу ціаноацетат; ацетат амонію; 4-(4-хлороімідазол-5-іл)піридин-3-карбонітрили; циклоконденсація; антимікробна та протигрибкова активність Запропоновано синтетичний підхід до отримання ряду нових 4-імідазолілзаміщених похідних нітрилів піридин-3-карбонових кислот і вивчені їх антимікробні та протигрибкові властивості. Встановлено, що 4-(4-хлоро-1Н-імідазол-5-іл)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонітрили отримують із виходами 41-51% чотирикомпонентною циклоконденсацією 4-хлороімідазол-5-карбальдегідів із ацетофенонами та етилу ціаноацетатом у присутності 10-кратного надлишку ацетату амонію при 15-30 годинному кип’ятінні в етанолі. Детальний моніторинг перебігу реакції методом хроматомас-спектрометрії показав, що реакція супроводжується побічним процесом утворення відповідних халконів, не схильних циклізуватись у цільові продукти. Структура синтезованих сполук доведена комплексом фізико-хімічних методів: ІЧ-, ЯМР 1Н і 13С спектроскопією та хроматомас-спектрометрією. Серед них найдоказовішими є спектри ЯМР 13С з характерними сигналами піридонової системи в діапазонах: С3(90-92 м.ч.), С5(115-116 м.ч.), С4(127-129 м.ч.), С6(144-146 м.ч.) та С2(159-161 м.ч.). Результати досліджень бактерицидної активності низки синтезованих сполук переконливо підтвердили їх високу антимікробну та протигрибкову дію. Вони пригнічують розвиток вегетативних форм мікроорганізмів у концентраціях 7,8-125 мкг/мл. THE SYNTHESIS AND EVALUATION OF THE BACTERICIDAL ACTIVITY OF 4-(4-CHLORO-1H-IMIDAZOL5-YL)-2-OXO-1,2-DIHYDROPYRIDIN-3-CARBONITRILES O.Ya.Mel’nyk, V.O.Chornous, N.D.Yakovychuk, N.V.Mel’nichenko, M.V.Vovk Key words: 5-formyl-4-chloroimidazoles; acetophenones; ethyl cyanoacetate; ammonium acetate; 4-(4-chloroimidazol-5-yl)pyridin-3-carbonitriles; cyclocondensation; antimicrobial and fungicidal activity The synthetic approach to preparation of some new 4-imidazolyl substituted derivatives of pyridine-3-carboxylic acid nitriles has been proposed, and their antimicrobial and antifungal properties have been studied in the article. It has been found that 4-(4-chloro-1Н-imidazol-5-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonitriles are prepared with 41-51% yields by four component cyclocondensation of 4-chloroimidazol-5-carbaldehydes with acetophenones and ethyl cyanoacetate in the presence of the 10-fold excess of ammonium acetate when boiling in ethanol for 15-30 h. A detailed monitoring of the reaction by liquid chromatography–mass spectrometry has shown that the reaction is accompanied with the by-process forming the corresponding chalcones that do not tend to undergo cyclization to the target products. The structure of the compounds synthesized has been proven by the complex of physical and chemical methods: IR, 1H and 13C NMR spectroscopy and liquid chromatography–mass spectrometry. The most evidential among them are 13C NMR spectra with characteristic signals for the pyridоne system in such ranges as C3 (90-92 ppm), C5 (115-116 ppm), C4 (127-129 ppm), C6 (144-146 ppm) and C2 (159-161 ppm). The results of the bactericidal activity study of a number of the compounds synthesized have convincingly confirmed their high antimicrobial and antifungal action. They inhibit the growth of microorganism vegetative forms in the concentrations of 7.8-125 mg/ml. СИНТЕЗ И ОЦЕНКА БАКТЕРИЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ 4-(4-ХЛОР-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-ИЛ)-2-ОКСО-1,2-ДИГИДРОПИРИДИН-3-КАРБОНИТРИЛОВ О.Я.Мельник, В.А.Чорноус, Н.Д.Яковичук, Н.В.Мельниченко, М.В.Вовк Ключевые слова: 5-формил-4-хлоримидазолы; ацетофеноны; этилцианоацетат; ацетат аммония; 4-(4-хлоримидазол-5-ил)пиридин-3-карбонитрилы; циклоконденсация; противомикробная и противогрибковая активность Предложен синтетический подход к получению ряда новых 4-имидазолилзамещенных производных нитрилов пиридин-3-карбоновых кислот и изучены их противомикробные и противогрибковые свойства. Установлено, что 4-(4-хлоро-1H-имидазол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-3-карбонитрилы получаются с выходами 41-51% четырехкомпонентной циклоконденсацией 4-хлоримидазол-5-карбальдегидов из ацетофенонами и этилцианоацетатом в присутствии 10-кратного избытка ацетата аммония при 15-30 часовом кипячении в этаноле. Подробный мониторинг хода реакции методом хроматомасс-спектрометрии показал, что реакция сопровождается побочным процессом образования соответствующих халконов, которые не склонны подвергаться циклизации в целевые продукты. Структура синтезированных соединений доказана комплексом физико-химических методов: ИК-, ЯМР 1Н і 13С спектроскопией и хроматомасс-спектрометрией. Среди них наиболее доказательными являются спектры ЯМР 13С с характерными сигналами пиридоновой системы в диапазонах: С3(90-92 м.д.), С5(115-116 м.д.), С4(127-129 м.д.), С6(144-146 м.д.) и С2(159-161 м.д.). Результаты исследований бактерицидной активности ряда синтезированных соединений убедительно подтвердили их высокое противомикробное и противогрибковое действие. Они подавляют развитие вегетативных форм микроорганизмов в концентрациях 7,8-125 мкг/мл. 57 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2015. – Vol. 13, Iss. 4 (52) Серед різноманітних похідних піридину, які відзначаються різнобічними біологічними властивостями, особлива роль належить 4,6-дизаміщеним 3-ціано-2-піридонам [1]. Сполуки цього типу характеризуються широким діапазоном хемотерапевтичної дії: антифібролітичної [2], протипухлинної [3, 4], протималярійної [5], кардіотонічної [6], бактерицидної [6, 7]. Не менш важливим є використання 3-ціано-2-піридонових скафолдів для дизайну на їх основі потенційно біоактивних конденсованих [8-11] та гібридних [12, 13] структур. Розроблені на теперішній час синтетичні підходи до 3-ціано-2-піридонів зазвичай стосуються їх 4,6-діарилзаміщених похідних і базується на багатокомпонентній конденсації ароматичних альдегідів, ацетофенонів, етилу ціаноацетату та ацетату амонію або ціаноацетаміду [3, 5, 14-18]. Їх 4-гетерильні аналоги обмежені прикладами сполук із фурильним [4], тієнільним [4, 15], пірольним [19] та піразольним [7, 8] замісниками. З урахуванням нещодавно виявленого впливу природи альдегіду на перебіг такого типу циклоконденсацій [5], а також замісника в положенні 4 піридонових систем на деякі види біоактивності [4] доцільним видавався синтез їх нових представників із фармакофорним 4-хлороімідазольним фрагментом [20] як цікавих об’єктів для біомедичного скринінгу. Саме тому в ролі альдегідної складової в досліджуваній мультикомпонентній реакції були випробувані 5 (...truncated)