The synthesis of bisphosphonate analogues of nucleotides – derivatives of (α-phenyl)(α-fluoro)methylenebisphosphonic acids

Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2014. – Т. 12, вип. 4 (48) ISSN 2308-8303 УДК 547.791.1 + 577.113.3 + 547.455.5 + 578.823 + 661.718.1 + 661.634 СИНТЕЗ БИСФОСФОНАТНЫХ АНАЛОГОВ НУКЛЕОТИДОВ – ПРОИЗВОДНЫХ (α-ФЕНИЛ)(α-ФТОР)МЕТИЛЕНБИСФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ C.В.Засуха, А.И.Гузырь, А.П.Гудзь, Ю.Г.Шермолович Институт органической химии НАН Украины 02094, г. Киев, ул. Мурманская, 5. E-mail: Ключевые слова: бисфосфонаты; 1,2,3-триазолы; нуклеозиды; нуклеотиды; фуранозиды Разработаны методы синтеза фторсодержащих миметиков нуклеозид-дифосфатов на основе производных (α-фенил)(α-фтор)метиленбисфосфоновой кислоты, содержащих остатки 2-{1-[4-перфторалкил-5-(толил-4-сульфонил)-[1,2,3]триазол-2-ил]-этокси}-этилена и {2,2-диметил-6-[4-(толил-4-сульфонил)-5-пентафторэтил-[1,2,3]триазол-2-ил]-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил}-метилена в качестве сложноэфирных заместителей. Селективное моно- и дидеалкилирование метоксигрупп в тетраметиловом эфире (α-фенил)(α-фтор)метиленбисфосфоновой кислоты даёт возможность получить с высокими выходами триметиловый и симметричный диметиловый эфиры, содержащие одну либо две свободные реакционноспособные функциональные группы фосфоновых кислот. Полученные моно- и симметричная дифосфоновые кислоты являются удобными исходными веществами для синтеза смешанных эфиров (α-фенил)(α-фтор)метиленбисфосфоновой кислоты путём этерификации кислотных групп в условиях реакции Мицунобу с применением как простых алифатических спиртов (н-бутанола), так и аналогов нуклеозидов, содержащих первичную спиртовую группу: 2-{1-[4-перфторалкил-5-(толил-4-сульфонил)-[1,2,3]триазол-2-ил]-этокси}-этанолов и {2,2-диметил-6-[4-(толил-4-сульфонил)-5-пентафторэтил-[1,2,3]триазол-2-ил]-тетрагидрофуро[3,4-d][1,3]диоксол-4-ил}-метанола в качестве реагентов. Структура полученных соединений доказана с использованием методов ИК-, ЯМР (1H, 13C, 19F, 31P) спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Цитотоксичность и антивирусная активность синтезированных соединений были исследованы на модели вируса Эпштейна-Барра. Обнаружено соединение, обладающее значительным ингибирующим влиянием на репродукцию вируса Эпштейна-Барра. THE SYNTHESIS OF BISPHOSPHONATE ANALOGUES OF NUCLEOTIDES – DERIVATIVES OF (α-PHENYL) (α-FLUORO)METHYLENEBISPHOSPHONIC ACIDS S.V.Zasukha, O.I.Guzyr, G.P.Gudz, Yu.G.Shermolovich Key words: bisphosphonates; 1,2,3-triazoles; nucleozides; nucleotides; furanozides The synthetic methods of fluorine-containing mimetics of nucleozide-diphosphates based on the derivatives of (α-fluoro)(α-phenyl)methylenebisphosphonic acid containing the residues of 2-{1-[4-(toluene-4-sulfonyl)-5-perfluoroalkyl-[1,2,3]triazol-2-yl]-ethoxy}-ethelene and {2,2-dimethyl-6-[4(toluene-4-sulfonyl)-5-pentafluoroethyl-[1,2,3] triazol-2-yl]-tetrahyro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-methylene as ester groups have been developed. Selective monoand bis- dealkylation of methoxy- groups in the tetramethyl ester of (α-fluoro)(α-phenyl)methylenebisphosphonic acid allows to prepare in high yields the corresponding trimethyl or symmetrical dimethyl esters containing one or two free reactive phosphonic acids groups. These compounds are convenient starting materials for the synthesis of mixed esters of (α-fluoro)(α-phenyl)methylenebisphosphonic acid by esterefication of acidic functionalities using simple aliphatic alcohols (n-butanol) and such analogues of nucleosides as 2-{1-[4-(toluene-4-sulfonyl)5-perfluoroalkyl-[1,2,3]triazol-2-yl]-ethoxy}-ethanols and {2,2-dimethyl-6-[4(toluene-4-sulfonyl)-5-pentafluoroethyl[1,2,3]triazol-2-yl]-tetrahyro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl}-methanol. The structure of the compounds obtained has been proven using the methods of IR, NMR (1H, 13C, 19F, 31P) spectroscopy, mass-spectra, and elemental analysis. The cytotoxicity and antiviral activity of the compounds synthesized have been studied on the model of the Epstein-Barr virus. The compound possessing a significant inhibitory effect on the Epstein-Barr virus reproduction has been found. СИНТЕЗ БІСФОСФОНАТНИХ АНАЛОГІВ НУКЛЕОТИДІВ – ПОХІДНИХ (α-ФЕНІЛ)(α-ФТОР)МЕТИЛЕНБІСФОСФОНОВИХ КИСЛОТ С.В.Засуха, О.І.Гузир, Г.П.Гудзь, Ю.Г.Шермолович Ключові слова: бісфосфонати; 1,2,3-триазоли; нуклеозиди; нуклеотиди; фуранозиди Розроблені методи синтезу фторовмісних міметиків нуклеозид-дифосфатів на основі похідних (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонової кислоти, що містять залишки 2-{1-[4-перфторалкіл-5-(толіл-4сульфоніл)-[1,2,3]триазол-2-іл]-етокси}-етилену та {2,2-диметил-6-[4-(толіл-4-сульфоніл)-5-пентафторетил-[1,2,3]триазол-2-іл]-тетрагідрофуро[3,4-d][1,3]діоксол-4-іл}-метилену в якості естерних груп. Селективне моно- та дидеалкілювання метоксигруп у тетраметиловому естері (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонової кислоти дає можливість отримати з високими виходами відповідні триметиловий та симетричний диметиловий естери, які містять однин або два вільних реакційноздатних функціональних залишки фосфонових кислот. Отримані моно- та симетрична дифосфонові кислоти є зручними вихідними сполуками для синтезу змішаних естерів (α-феніл)(α-фтор)метиленбісфосфонової кислоти шляхом етерифікації кислотних груп в умовах реакції Міцунобу із застосуванням як простих аліфатичних спиртів (н-бутанолу), так і аналогів нуклеозидів, які містять первинну спиртову групу: 55 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2014. – Vol. 12, Iss. 4 (48) 2-{1-[4-перфторалкіл-5-(толіл-4-сульфоніл)-[1,2,3]триазол-2-іл]-етокси}-етанолів та {2,2-диметил-6-[4(толіл-4-сульфоніл)-5-пентафторетил-[1,2,3]триазол-2-іл]-тетрагідрофуро[3,4-d][1,3]діоксол-4-іл}-метанолу в ролі реагентів. Структура отриманих сполук була доведена з використанням методів ІЧ-, ЯМР (1H, 13C, 19F, 31P) спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу. Цитотоксичність і антивірусна активність синтезованих сполук були досліджені на моделі вірусу Епштейна-Барра. Знайдена сполука, що чинить значний інгібуючий вплив на репродукцію вірусу Епштейна-Барра. Инфекции, вызываемые вирусами гепатита C и B, а также вирусом имуннодефицита человека, являются причинами серьёзных заболеваний. Наиболее распространенными лекарствами, применяемыми для лечения этих заболеваний, являются нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратимой транскриптазы и ингибиторы протеаз. После проникновения в клетку нуклеозиды или их аналоги фосфорилируются до нуклеозид-5`моно-, ди- или трифосфатов. В большинстве случаев трифосфаты представляют собой именно те структуры, которые ингибируют синтез ДНК или РНК за счёт блокирования полимераз или путём внедрения модифицированных нуклеотидов в молекулы ДНК или РНК. Эффективность используемых в настоящее время нуклеозидных лекарств зависит от их активации в клетке нуклеозидными (превращение нуклеозида в нуклеотид) и нуклеотидными киназами (превращение мононуклеотида в 2- или 3-нуклеотид) киназами. Для избежания трудностей при фосфорилировании ненатуральных нуклеозидов в клетке как альтернативные лекарственные формы применяются уже фосфорилированные нуклеозиды ( (...truncated)