2-amino-5-(4-chloro-1h-imidazol-5-yl)-1,3,4-thiadiazoles: synthesis, pyrimidoannulation and the bactericidal activity

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 4 (44) УДК 547.79 + 547.781.4 + 615.31 2-АМІНО-5-(4-ХЛОРО-1Н-ІМІДАЗОЛ-5-ІЛ)-1,3,4-ТІАДІАЗОЛИ: СИНТЕЗ, ПІРИМІДОАНЕЛЮВАННЯ ТА БАКТЕРИЦИДНА АКТИВНІСТЬ А.М.Грозав, В.О.Чорноус, O.І.Гаврилюк, М.В.Вовк* Буковинський державний медичний університет 58000, м. Чернівці, пл. Театральна, 2. Е-mail: * Інститут органічної хімії НАН України Ключові слова: 4-хлоро-5-формілімідазоли; тіосемікарбазони; 2-аміно-5-(4-хлороімідазол-5-іл)1,3,4-тіадіазоли; діетил ацетилендикарбоксилат; піримідоанелювання; етил [1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]піримідин-5-карбоксилати; бактерицидна активність Дослідження присвячене синтезу нових представників 2-аміно-5-імідазоліл-1,3,4-тіадіазольних систем, вивченню деяких їх хімічних перетворень та бактерицидної активності. Показано, що тіосемікарбазони, отримані конденсацією 4-хлоро-1Н-5-формілімідазолів із тіосемікарбазидом, при нагріванні з 3-кратним надлишком гексагідрату хлориду заліза(ІІІ) у 80%-ній оцтовій кислоті зазнають окиснювальної циклізації з утворенням нових 2-аміно-5-(4-хлороімідазол-5-іл)-1,3,4-тіадіазолів. Синтезовані сполуки відносяться до гетероциклічних систем з двома електрофільними центрами, що часто використовується при отриманні бігетероциклічних біологічно активних систем. При вивченні хімічної поведінки досліджуваних 2-аміно-1,3,4-тіадіазолів у реакціях анелювання з низкою біелектрофільних реагентів виявлено, що вони не реагують ні з фенацилбромідом, ні з малононітрилом, а з хлороацетилхлоридом утворюється продукт 5-аміноацилювання, який навіть при нагріванні в киплячому ДМФА в присутності K2CO3 не схильний до внутрішньомолекулярної циклоконденсації. В той же час нагрівання 2-аміно-1,3,4тіадіазолів з діетиловим ефіром ацетилендикарбонової кислоти в абсолютному киплячому етанолі приводить до утворення етил 7-оксо-[1,3,4]тіадіазоло[3,2-а]піримідин-5-карбоксилатів. Результати вивчення антимікробних властивостей 2-аміно-1,3,4-тіадіазолів показали, що синтезовані сполуки виявляють помірну бактерицидну та фунгіцидну дію. 2-AMINO-5-(4-CHLORO-1H-IMIDAZOL-5-YL)-1,3,4-THIADIAZOLES: SYNTHESIS, PYRIMIDOANNULATION AND THE BACTERICIDAL ACTIVITY A.M.Grozav, V.O.Chornous, O.I.Gavrylyuk, M.V.Vovk Key words: 4-chloro-5-formylimidazoles; thiosemicarbazones; 2-amino-5-(4-chloroimidazole-5-yl)-1,3,4-thiadiazoles; diethyl acetylenedicarboxylate; pyrimidoannelation; ether of [1,3,4]-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-5-carboxylates; bactericidal activity This investigation is devoted to the synthesis of new representatives of 2-amino-5-imidazolil-1,3,4-thiadiazole systems, the study of some chemical transformations and the bactericidal activity. It has been shown that thiosemicarbazones obtained by condensation of 4-chloro-1H-5-formylimidazoles with thiosemicarbazide when heated with a triple surplus of iron (III) chloride hexahydrate in 80% acetate acid undergo oxidative cyclization with formation of new 2-amino-5-(4-chloroimidazole-5-yl)-1,3,4-thiadiazoles. The compounds synthesized are heterocyclic systems with two electrophilic centres that are widely used when obtaining biheterocyclic biologically active systems. While studying the chemical behaviour of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles under research in reactions of annulation with series of bielectrophilic reagents it has been found that they do not react either with phenacylbromide or malononitrile, and with chloroacetylchloride the product of 5-aminoacylation is formed; it even when heated in the boiling DMF in the presence of K2CO3 is not prone to intramolecular cyclocondensation. At the same time heating of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles with diethyl ether of acetylenedicarboxylic acid in the absolute boiling ethanol leads to formation of ethyl-7-oxo-[1,3,4]-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidine-5-carboxylates. The results of studying the antibacterial properties of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles have shown that the compounds synthesized possess a moderate bactericidal and fungicidal activity. 2-АМИНО-5-(4-ХЛОР-1Н-ИМИДАЗОЛ-5-ИЛ)-1,3,4-ТИАДИАЗОЛЫ: СИНТЕЗ, ПИРИМИДОАННЕЛИРОВАНИЕ И БАКТЕРИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ А.Н.Грозав, В.А.Чорноус, О.И.Гаврилюк, М.В.Вовк Ключевые слова: 4-хлоро-5-формилимидазолы; тиосемикарбазоны; 2-амино-5-(4-хлороимидазол-5-ил)1,3,4-тиадиазолы; диэтил ацетилендикарбоксилат; пиримидоаннелирование; этил [1,3,4]тиадиазоло[3,2-а]пиримидин-5-карбоксилаты; бактерицидная активность Исследование посвящено синтезу новых представителей 2-амино-5-имидазолил-1,3,4-тиадиазольных систем, изучению некоторых их химических превращений и бактерицидной активности. Показано, что тиосемикарбазоны, полученные конденсацией 4-хлор-1Н-5-формилимидазолов с тиосемикарбазидом, при нагревании с 3-кратным избытком гексагидрата хлорида железа (III) в 80%-ной уксусной кислоте поддаются окислительной циклизации с образованием новых 2-амино-5-(4-хлоримидазол5-ил)-1,3,4-тиадиазолов. Синтезированные соединения относятся к гетероциклическим системам с двумя электрофильными центрами, которые часто используются при получении бигетероциклических биологически активных систем. При изучении химического поведения исследуемых 2-амино-1,3,4тиадиазолов в реакциях аннелирования с рядом биэлектрофильных реагентов обнаружено, что они 22 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2013. – Т. 11, вип. 4 (44) ISSN 2308-8303 не реагируют ни с фенацилбромидом, ни с малононитрилом, а с хлорацетилхлоридом образуется продукт 5-аминоацилирования, который даже при нагревании в кипящем ДМФА в присутствии K2CO3 не подвергается внутримолекулярной циклоконденсации. В то же время нагревание 2-амино-1,3,4тиадиазолов с диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты в абсолютном кипящем этаноле приводит к образованию этил 7-оксо-[1,3,4]тиадиазол[3,2-а]пиримидин-5-карбоксилатов. Результаты изучения противомикробных свойств 2-амино-1,3,4-тиадиазолов показали, что синтезированные соединения обладают умеренной бактерицидной и фунгицидной активностью. Впродовж останнього десятиріччя для пошуку біоперспективних сполук широко використовується дизайн гнучких гібридних структур, який грунтується на послідовному сполученні декількох гетероциклічних фрагментів. У такого роду підході дуже вдалим виявилось поєднання фармакофорних 1,3,4-тіадіазольного [1-3] та імідазольного [4-6] циклів, що дозволило зконструювати низку 5-імідазоліл-1,3,4-тіадіазольних систем із вираженою антимікробною [7], протитуберкульозною [8-10] та протидіабетичною [11] дією. З урахуванням того, що лікування мікробних інфекцій є серйозною проблемою сучасної медицини, обумовленою появою стійких до дії ліків мікроорганізмів, не втрачає своєї актуальності пошук нових бактерицидних реагентів, зокрема, і в ряду 1,2,4-тіадіазолів. У цьому контексті вельми цікавою видається їх гібридна модифікація 4-хлороімідазольним фрагментом, який, як вже було показано раніше, відіграє суттєву роль у наданні сполукам, які його містять, антиоксидантних [12] та антибактеріальних [13] властивостей. Ключовими об’єктами для вирішення такої мети стали (...truncated)