Synthesis of pyrazol-4-carbonitriles by thermal dehydratation of pyrazol-4-carbaldehyde oximes

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 3 (43) УДК 547.771 + 547.574.2 + 547.339 СИНТЕЗ НІТРИЛІВ ПІРАЗОЛ-4-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ТЕРМІЧНОЮ ДЕГІДРАТАЦІЄЮ ОКСИМІВ ПІРАЗОЛ-4-КАРБАЛЬДЕГІДІВ М.К.Братенко, Н.В.Панасенко, М.В.Вовк* Буковинський державний медичний університет 58000, м. Чернівці, пл. Театральна, 2. E-mail: * Інститут органічної хімії НАН України Ключові слова: оксими піразол-4-карбальдегідів; нітрили піразол-4-карбонових кислот; термічна дегідратація; диметилформамід Проведено детальний літературний аналіз методів синтезу, хімічних і біологічних властивостей нітрилів 4-піразолкарбонових кислот, які є важливими синтетичними блоками для спрямованого отримання ряду функціональних похідних піразолу. Розроблено простий і ефективний метод отримання синтетично та фармакологічно перспективних нітрилів 4-піразолкарбонових кислот, який полягає у термічній дегідратації в диметилформаміді оксимів доступних піразол-4-карбальдегідів. Встановлено, що їх 3-годинне нагрівання в киплячому ДМФА є достатнім для перетворення на піразол-4-карбонітрили з виходами 56-86%. З’ясовано, що порівняно з аліфатичними та ароматичними альдоксимами підвищення температури реакційного середовища до кипіння (на 17°С) у випадку оксимів піразол-4-карбальдегідів дозволяє скоротити час реакції в 16 разів і тим самим зробити його економічно ефективним і технологічним. Показано, що в даному перетворенні диметилформамід відіграє роль одночасно розчинника та реагента. Запропоновано механізм знайденої дегідратації, який включає послідовне елімінування диметиламіну та форміатної кислоти з інтермедіату, генерованого нуклеофільним приєднанням оксимного гідроксилу до електрофільного центру диметилформаміду. Склад та структура синтезованих нітрилів підтверджені методами елементного аналізу, хроматомас-спектрометрії, ІЧ- і ЯМР 1Н-спектроскопії. SYNTHESIS OF PYRAZOL-4-CARBONITRILES BY THERMAL DEHYDRATATION OF PYRAZOL-4-CARB ALDEHYDE OXIMES M.K. Bratenko, N.V. Panasenko, M.V. Vovk Key words: pyrazol-4-carbaldehyde oximes; 4-pyrazolcarboxylic acids nitriles; thermal dehydratation; dimethylformamide A detailed literary analysis of the methods for synthesis, chemical and biological properties of 4-pyrazolcarboxylic acids nitriles, which are important synthetic building-blocks for purposeful obtaining of functional derivatives of pyrazole, has been conducted. A simple and effective method of obtaining of synthetically and pharmacologically perspective nitriles of 4-pyrazolecarboxylic acids has been developed. They are obtained by thermal dehydratation of oximes of easily available pyrazole-4-carbaldehydes in dimethylformamide. It has been determined that heating of these compounds in the boiling dimethylformamide for 3 hours is enough to produce pyrazole-4-carbonitriles with 56-86% yields. It has also been found that in comparison with aliphatic and aromatic aldoximes increase of the temperature of the reaction medium till it boils (by 17°C) in case of oximes of pyrazole-4-carbaldehydes allows to reduce 16 times the reaction time, thus making this synthesis to be economically effective and technological. It has been shown that in this transformation DMFA simultaneously plays roles of the solvent and reagent. The mechanism of the dehydratation discovered has been proposed. It includes consecutive elimination of dimethylamine and formate acid from the intermediate generated by nucleophilic addition of oximic hydroxyl to the electrophilic centre of dimethylformamide. The composition and structure of the nitriles synthesized have been confirmed by elemental analysis, chromatomass-spectrometry, IR- and 1H NMR spectroscopy. СИНТЕЗ НИТРИЛОВ ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ТЕРМИЧЕСКОЙ ДЕГИДРАТАЦИЕЙ ОКСИМОВ ПИРАЗОЛ-4-КАРБАЛЬДЕГИДОВ М.К.Братенко, Н.В.Панасенко, М.В.Вовк Ключевые слова: оксимы пиразол-4-карбальдегидов; нитрилы пиразол-4-карбоновых кислот; термическая дегидратация; диметилформамид Сделан подробный литературный анализ методов синтеза, химических и биологических свойств нитрилов пиразол-4-карбоновых кислот, которые являются важными синтетическими блоками для целенаправленного получения ряда функциональных производных пиразола. Разработан простой и эффективный метод получения синтетически и фармакологически перспективных нитрилов 4-пиразолкарбонових кислот, который заключается в термической дегидратации в диметилформамиде оксимов доступных пиразол-4-карбальдегидов. Установлено, что их 3-часовое нагревание в кипящем ДМФА является достаточным для превращения в пиразол-4-карбонитрилы с выходами 56-86%. Выяснено, что по сравнению с алифатическими и ароматическими альдоксимами повышение температуры реакционной среды до кипения (на 17°С) в случае оксимов пиразол-4-карбальдегидов позволяет сократить время реакции в 16 раз и тем самым сделать его экономически эффективным и технологическим. Показано, что в данном преобразовании диметилформамид играет роль одновременно растворителя и реагента. Предложен механизм найденной дегидратации, который включает последовательное элиминирование диметиламина и формиатной кислоты с интермедиата, генерированного нуклеофильным присоединением оксимного гидроксила к электрофильному центру диметилформамида. Состав и структура синтезированных нитрилов подтверждены методами элементного анализа, хроматомасс-спектрометрии, ИК- и ЯМР 1Н спектроскопии. 22 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 3 (43) Нітрили піразол-4-карбонових кислот є представниками важливого типу 4-функціоналізованих піразолів, який характеризується широким діапазоном біологічних та хімічних властивостей. Зокрема, в ряду найбільш досліджених нітрилів 1,3-дизаміщених піразол-4-карбонових кислот знайдені речовини з вираженою бактерицидною [1, 2] та протизапальною [3] дією. Окрім цього, наявність в їх структурі синтетично привабливої ціаногрупи дозволяє здійснювати спрямовану функціоналізацію піразольного ядра різноманітними ациклічними та гетероциклічними фрагментами. На їх основі розроблені способи одержання біоперспективних 4-тіокарбамоїл- [4], 4-тіазоліл- [5, 6] та 4-триазиніл-[7] піразолів. Наявні в літературі варіанти синтезу 4-ціанопіразолів, як правило, ґрунтуються на двох суттєво відмінних підходах, таких як 1) формування ціанофункціалізованого ядра циклоконденсацією нітрилімінів із єнамінонітрилами [8] або фумаронітрилом [9]; 2) дегідратація піразол-4-альдоксимів під дією оцтового ангідриду [1, 2, 5], хлорокису фосфору [3] або комплексу хлористого тіонілу з диметилформамідом [10]. В силу препаративної доступності 4-формілпіразолів [11] саме останній підхід є більш поширеним. При цьому варто зазначити, що використання високотоксичних та гідролітично нестабільних реагентів є його суттєвим недоліком. Саме тому особливого значення набуває пошук екологічно безпечних способів отримання нітрилів піразол-4-карбонових кислот. Нещодавно автори [12] показали, що дегідратація альдоксимів до нітрилів може відбуватись при підвищеній температурі в розчин (...truncated)