SYNTHESIS OF 3-PYRIDYL SUBSTITUTED 4-THIAZOLIDINONES AS POTENTIAL BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS

Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds Рекомендована д. хім. наук, проф. В. С. Матійчуком УДК 615.012.1:547.789.1 DOI 10.11603/2312-0967.2017.1.7533 СИНТЕЗ 3-ПІРИДИЛЗАМІЩЕНИХ 4-ТІАЗОЛІДИНОНІВ ЯК ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК © М. Н. Войтира, Р. Б. Лесик Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького , Мета роботи. Здійснити синтез 3-піридилзаміщених 5-ариліден-4-тіазолідинонів потенційних біологічно активних сполук. Матеріали і методи. Вихідні реагенти синтезовані за відомими методиками із комерційно доступних реактивів. 1 H ЯМР спектри знімались на приладі Varian Gemini 400 MHz. Температури плавлення визначали на приладі BŰCHI B-545. Результати й обговорення. Одержано 3-піридилзаміщені 5-ариліден-2-тіоксо-4-тіазолідинони на основі методу Гольмберга та реакції Кньовенагеля. Для синтезу структурно подібних 3-(2-піридил)-2,4-тіазолідиндіонів запропоновано двохетапний підхід, який базується на однореакторній («one-pot») трикомпонентній реакції 1-бензоїл-3-(піридин-2-іл)-2-тіосечовини, монохлороцтової кислоти та ароматичного альдегіду з утворенням 5-ариліден-2-бензоїліміно-3-(2-піридил)-4-тіазолідинонів, які при кислотному гідролізі з високими виходами утворюють цільові продукти. Структура синтезованих сполук підтверджена методом спектроскопії ПМР. Висновки. Синтезовано серію нових 3-піридилзаміщених похідних роданіну, тіазолідиндіону і псевдотіогідантоїну. Стереоселективність реакції Кньовенагеля і утворення 5-(Z)-ариліден-4-тіазолідинонів підтверждено даними спектрів ПМР. Ключові слова: синтез; 4-тіазолідинони; [2+3]-циклоконденсація; реакція Кньовенагеля; спектральні характе ристики. Вступ. Поєднання 4-тіазолідинонового і піридинового фрагментів у одній молекулі є ефективним підходом до дизайну потенційних «лікоподібних молекул». На сьогодні важливим завданням медичної хімії є створення ефективних та низькотоксичних лікарських засобів. Одним із вирішень цієї проблеми є концепція «гібрид-фармакофорного підходу», яка полягає в поєднанні різнопланових «структурних матриць» в одній молекулі з метою досягнення біосинергізму. Такий підхід досить часто приводить до нового фармакологічного профілю, потенціювання дії та зниження токсичності «гібридних» молекул [1, 2]. У своїх дослідженнях як «структурні матриці» для дизайну нових «гібридних молекул» ми обрали гетероциклічні фрагменти 4-тіазолідинону та піридину. У сучасній медичній хімії похідні 4-тіазолідинону та піридину відомі суттєвим фармакологічним потенціалом, в тому числі гіпоглікемічною, протираковою, протизапальною, протимікробною, противірусною, протисудомною та іншими видами активності [3–10]. Методи дослідження. При виконанні експериментальної частини роботи використані традиційні методи органічного синтезу. Вихідні реагенти синтезовані за відомими методиками із комерційно доступних реактивів. 1H ЯМР спектри знімались на приладі Varian Gemini 400 MHz, використовуючи тетраметил- силан (ТМС) як внутрішній стандарт та DMSO-d6 як розчинник. Температури плавлення визначали на приладі BŰCHI B-545. Чистоту та індивідуальність одержаних сполук підтверджено методом тонковерствової хроматографії (пластинки Merck, покриті silica gel 60 F254, елюент – суміш бензин – етилацетат 2:1). Дані елементного аналізу на вміст нітрогену і сульфуру відповідають розрахованим (±0,3%). Результати й обговорення. З метою синтезу 3-піридилзаміщених 2-тіоксо-4-тіазолідинонів (роданінів) обрано метод Гольмберга, який базується на взаємодії тіокарбоніл-біс-тіогліколевої кислоти з відповідними амінами. Тіокарбоніл-біс-тіогліколеву кислоту одержано взаємодією тритіокарбонату натрію, як in situ інтермедіата, і монохлороацетату натрію за методикою, запропонованою нами раніше [11]. Як аміно компоненту реакції використано 3-амінопіридин. Відомо, що наведена вище реакція проходить як «однореакторна» [2+3]-циклоконденсація і включає стадії амінолізу та гетероциклізації, що закономірно привело до утворення відповідного 3-(3-піридил)-2тіоксо-4-тіазолідинону 1. Похідне роданіну 1 є метиленактивним гетероциклом, що дозволило синтезувати 5-арилідензаміщені 2-6 в реакції Кньовенагеля (середовище – оцтова кислота, каталізатор – ацетат натрію) з деякими ароматичними альдегідами. ISSN 2312-0967. Pharmaceutical review. 2017. № 1 11 Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds SCH2COOH S SCH2COOH EtOH S 2. R = 2-F 3. R = 4-Cl 4. R = 4-Br 5. R = 3,4-(OMe)2 Для синтезу структурно подібних 3-(2-піридил)-2,4тіазолідиндіонів запропоновано двохетапний підхід, який базується на використанні 1-бензоїл-3-(піридин-2іл)-2-тіосечовини, яку одержано за відомим методом на основі 2-амінопіридину [12]. Встановлено, що в однореакторній («one-pot») трикомпонентній реакції тіосечовини, монохлороцтової кислоти та ароматичного альдегіду, яка включає послідовне проходження [2+3]-циклоконденсації і реакції Кньовенагеля, з задовільними виходами одержано 5-ариліден-2-бензоїліміно-3-(2піридил)-4-тіазолідинони 6–10. Зазначені сполуки легко гідролізують під дією хлоридної кислоти до цільових похідних 2,4-тіазолідиндіону 11–15. H2N N S O NH R N S S N 2-5 фрагмента на характер та силу фармакологічного ефекту даного класу гетероциклів. Структура синтезованих сполук підтверджена методом спектроскопії 1Н ЯМР. Спектральні характеристики наведені в експериментальній частині. Важливо зазначити, що сигнал метиліденового протону синтезованих 5-ариліден-4-тіазолідинонів 2-15 проявляється у вигляді синглету при 7.80-8.00 м.ч., що переконливо свідчить про стереоселективне проходження реакції Кньовенагеля та Z-конфігурацію одержаних похідних [11]. O R CHO R N S ClCH2COOH AcONa, AcOH NH CHO O R N NH4SCN PhCOCl 1 S AcONa, AcOH Na2CS3 Na2S N N 1. ClCH2COONa 2. HCl CS2 O N H 2N N O N 6 - 10 HCl 6, 11 R = 4-i-Pr 7, 12 R = 4-OMe 8, 13 R = 3,4-(OMe)2 9, 14 R = 4-Cl 10, 15 R = 4-Br O R S N O Обґрунтуванням наведеного фрагменту досліджень, як і вибір оксосполук для формування 5-іліденового фрагмента, стали проведені нами поглиблені дослідження 5-іліден-4-тіазолідинонів, зокрема попередні висновки про критичний вплив іліденового N 11 - 15 Експериментальна частина Синтез 3-(3-піридил)-2-тіоксо-4-тіазолідинону (1). Суміш 0,05 моль 3-амінопіридину та тіокарбонілбіс-тіогліколевої кислоти в 20 мл етанолу нагрівають протягом 5 год у круглодонній колбі зі зворотним хо- ISSN 2312-0967. Фармацевтичний часопис. 2017. № 1 12 Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds лодильником. Після завершення реакції суміш охолоджують. Осад, який утворився, відфільтровують та перекристалізовують із етанолу. Вихід – 52 %, Т.пл. – 164–165 оС (EtOH). Знайдено, %: N – 13.10, S – 30.40. C8H6N2OS2. Вирахувано, % N – 13.32, S – 30.50. Спектр 1Н ЯМР, δ, м.ч.: 4.50 с (2H, CH2), 7.67 дд (1H, J = 4.7, 7.8 Гц, піридин), 7.86 д (1H, J = 6.8 Гц, піридин), 8.57 с (1H, піридин), 8.75 д (1H, J = 4.4 Гц, піридин). Загальна методика синтезу 5-ариліден-3-(3піриди (...truncated)