COVID-19’DA ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ

DERLEME REVIEW Med J SDU / SDÜ Tıp Fak Derg u 2021:(özelsayı-1):37-45 doi: 10.17343/sdutfd.899521 COVID-19’DA ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ ANTICOAGULANT THERAPY IN COVID-19 Demircan ÖZBALCI¹ ¹Süleyman Demirel Üniversitesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı Cite this article as: Özbalcı D. Anticoagulant Therapy in Covid-19. Med J SDU 2021; (ozelsayi-1):37-45. Öz Abstract COVID-19’da birçok organın tutulumu olmakla birlikte, en sık mortalite ve morbidite sebebi akut respiratuar distress sendromu ARDS ve trombozlardır. Şiddetli tromboinflamasyon, yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu ve bunların sonucu olarak görülen tromboz riskinden dolayı, COVID-19’da antikoagülan tedavi, standart tedavi olarak yerini almıştır. D-dimer yüksekliği, COVID-19 koagülopatisinin en önemli belirtecidir. Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) COVID-19’da ilk akla gelen antikoagülan ajandır. Hemen hemen tüm klinik durumlarda ilk seçenektir. Warfarin kullanımı önerilmezken, direkt oral antikoagülanlar, aspirin ve P2Y12 inhibitörlerinin etkileri üzerine daha net kanıtlar gerekmektedir. Bu derlemede, COVID-19 hastalarında antikoagülan profilaksi ve tedavi endikasyonları ile bu tedavilerin süresi yanı sıra, bu hastaların takibinde, hastalıkla birliktelik gösteren klinik durumların tedavisi de son kılavuzların önerileri doğrultusunda anlatılacaktır. Although many organs are involved in COVID-19, the most common causes of mortality and morbidity are acute respiratory distress syndrome (ARDS) and thrombosis. Anticoagulant therapy has become as a standard treatment in COVID-19 due to severe thromboinflammation, diffuse intravascular coagulation syndrome and the risk of thrombosis seen as a result. Elevation of D-dimer is the most important marker of COVID-19 coagulopathy. Low molecular weight heparin (LMWH) is the first choice in almost all clinical situations. While the use of warfarin is not recommended, high level evidence is needed on the effects of direct oral anticoagulants, aspirin and P2Y12 inhibitors. In this review, anticoagulant prophylaxis and treatment indications in COVID-19 patients and the duration of these treatments, as well as the treatment of clinical conditions associated with the disease in the follow-up of these patients will be explained in line with the recommendations of the latest guidelines. Anahtar Kelimeler: COVID-19, D-dimer, düşük molekül ağırlıklı heparin, antikoagülan ajanlari Keywords: COVID-19, D-dimer, low molecular weight heparin, anticoagulant agents. Giriş Sağlık Örgütü (WHO) tarafından pandemi olarak ilan edilen COVID-19, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli mortalite ve morbiditeye sebep olmaya devam etmektedir. Genellikle kırgınlık, yorgunluk, ateş, bazı hastalarda bulantı ve kusma, tat ve koku kaybı ile başlayan hastalık, hastaların bir kısmında pnömoni ve akut respiratuar distress sendromuna (ARDS) Çin Halk Cumhuriyeti’nin Wuhan kentinde 31 Aralık 2019 tarihinde ilk kez bildirilen ve yeni tip koronavirüse (SARS CoV-2) bağlı olarak ortaya çıkan hastalık, COVID-19 olarak da adlandırılmış, kısa sürede de tüm dünyaya yayılmıştır. 11 Mart 2020 tarihinde Dünya İletişim kurulacak yazar/Corresponding author: Müracaat tarihi/Application Date: 18.03.2021 • Kabul tarihi/Accepted Date: 01.04.2021 ORCID IDs of the authors: D.Ö. 0000-0002-9635-3091 t 37 Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi yol açmakta ve hastanın önce solunum yetmezliği sebebiyle mekanik ventilatöre bağlanmasına, sonra da mortalitesine yol açmaktadır (1). Bazı hastalarda, ARDS durumu tedavi edilmesine karşın, gelişen fibrozise bağlı olarak kalıcı akciğer fonksiyon bozuklukları oluşabilmekte ve bu durumun geri dönüşsüz olduğu ifade edilmektedir (1). Zaman içinde, COVID-19’un, sadece akciğerde değil, kalp, beyin, karaciğer, böbrek, santral sinir sistemi ve üreme organları üzerinde de tahribat yaptığı anlaşılmıştır (2). COVID-19’da birçok organın tutulumu olmakla birlikte, en sık mortalite ve morbidite sebebi ARDS ve trombozlardır (3). Akciğerlerde diffüz alveoler hasar görülür. ARDS’de viral sitopatik hasar gözlense de temel problem immün yanıta sekonder hasardır. Viremi ve vücuttaki virüs düzeyi azalırken, virüsün yarattığı, temel olarak ACE2 yolağını kapatarak yarattığı immün “saldırı”, patolojiye sebep olur (4). İmmün yanıtı temel tanımlayan durum angiotensin aracılıklı immün reaksiyondur. Burada IL-6, IL-17a ve TNF-alfa önemli rol oynamaktadır. İnflamasyon, hiperkoagulabiliteye ve anormal pıhtı oluşumu, trombosit hiperaktivasyonu ve antikoagülan yolakların inhibisyonu ile ilişkilidir. ACE2 blokajı ile angiotensin II düzeyi belirgin artmaktadır (5). Angiotensin II çok potent bir vazokonstriktördür. Ayrıca, doku faktörü düzeyi ve plasminojen aktivatör inhibitör düzeyini arttırmaktadır. Tüm bu değişimlerin protrombotik olmasından dolayı, COVID-19’da tromboz belirgin şekilde artmaktadır. Ayrıca, nötrofil ekstrasellüler trap anlamına gelen netozis de bu protrombotik durumda etkilidir. Yaygın damar içi pıhtılaşmaya pulmoner intravasküler koagülasyon, pulmoner mikrotrombüslerin de eşlik etmesi ile sadece kanda değil akciğere de yönelik özgün bir protrombotik durum söz konusudur. Şiddetli tromboinflamasyon, yaygın damar içi pıhtılaşma sendromu ve bunların sonucu olarak görülen tromboz riskinden dolayı, COVID-19’da antikoagülan tedavi, standart tedaviler arasında yerini almıştır. COVID-19 geçiren hastalarda hipertansiyon, ileri yaş, ko-morbiditelerin olması ve ciddi COVID-19 tromboz için ek risk faktörleri olarak gösterilmiştir (5-7). Ciddi COVID-19 hastalarının %50’sinde koagülopati gözlenmektedir. Protrombin zamanı ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (PT ve APTT) düzeyleri çoğunlukla normaldir ve sadece %28 hastada fibrinojen 1 gr/dl’in altında, diğer hastalarda suprafizyolojik düzeylerdedir. Çoğunlukla, COVID-ilişkili idiopatik trombositopenik purpura (ITP) hariç, yaygın damar içi pıhtılaşmaya (YDİP) bağlı ciddi trombositopeni görülme sıklığı çok düşüktür. Bu koagülopatinin en önemli belirteci olarak D-dimer gösterilmektedir (8). D-dimer, fibrinolizin bir göstergesidir. D-dimer seviyesi sağlıklı popülâsyonda varyasyon gösterebilir, yaşla birlikte bir miktar artar. Ancak, tromboz, malignite, enfeksiyon t 38 COVID-19’da Antikoagülanlar ve inflamasyon durumunda da artmaktadır. D-dimer yüksekliği, COVID-19 koagülopatisinin en önemli belirtecidir. Zhou ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada exitus olan hastaların yaklaşık %50’sinde D-dimer yüksekliği olduğu, D-dimer’in 1 ng/dL üzerinde olmasının ölüm riskini 18 kat arttırdığı gösterilmiştir (9). Başka bir çalışmada, D-dimerin ciddi hastalarda ciddi olmayanlara göre 4 kat artmış olduğu saptanmıştır. Aynı çalışmada, PT uzamasının da ciddi hastalık için risk faktörü olduğu gösterilmiştir (10). Yatan hastalarda tromboz insidansı açısından çalışmalar incelendiğinde değişik oranlara ulaşılmaktadır (1115). Bu durum, çalışmaların heterojenitesi ile oldukça ilişkilidir; çalışmaların tamamında profilaktik doz heparin (...truncated)