The synthetic method for 1-(phenyl)alkyl-3-acyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decanes

Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2016. – Т. 14, вип. 1 (53) ISSN 2308-8303 УДК 547.833 МЕТОД СИНТЕЗА 1-(ФЕНИЛ)АЛКИЛ-3-АЦИЛ1,2,8-ТРИАЗАСПИРО[4.5]ДЕКАНОВ В.А.Ковтуненко1, Л.М.Потиха1, Т.С.Бульда1, Р.И.Зубатюк2, О.В.Шишкин2 Киевский национальный университет им. Тараса Шевченко 1 01033, г. Киев, ул. Владимирская, 64, Украина. E-mail: , НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины 2 Ключевые слова: арилгидразон; восстановительное алкилирование; 1,4-дигидропиридин; 1,5-дигидро-4Н-пиразол-4-он; 1,2,8-триазаспиро[4.5]декан Пиперидины, спиросочлененные с другими гетероциклами как структурные элементы фармакологически активных молекул, могут рассматриваться как «привилегированные фрагменты» лигандов метаботропных рецепторов. Предлагается способ получения производных 1,2,8-триазаспиро[4.5]декана, заключающийся в спироаннелировании 1,4-дигидропиридинового и пиразолонового циклов. При нагревании 1-(фенил)алкил-4-[2-[2-арилгидразоно]-1,3-диоксобутил]пиридиний галогенидов в пиридине или при взаимодействии 1-(фенил)алкил-4-[2-[2-арилгидразоно]-1,3-диоксобутил]пиридиний галогенидов и 1-(фенил)алкил-4-{1,3-диоксо-3-фенил-2-[2-(4-метилфенил)гидразоно]пропил}пиридиний галогенидов с диизопропилэтиламином при 25оС происходит внутримолекулярное восстановительное алкилирование электрофильного пиридиниевого катиона с образованием 1-(фенил)алкил-3-ацил-1,2,8-триазаспиро[4.5]деканов, которые представляют собой твердые окрашенные вещества. Изучены спектральные свойства продуктов циклизации, на основании которых установлено образование спиросочлененной системы и присутствие фрагмента 1,4-дигидропиридина. Подтверждение их строения получено при проведении РСА кристалла 3-ацетил-8-бензил-1-фенил-1,2,8-триазаспиро[4.5]дека-2,6,9-триен-4-она, который однозначно подтвердил ортогональность спиросочлененных плоскостей. Дигидропиридиновый цикл в молекуле немного разуплощен и находится в конформации полукресло с отклонением спироатома углерода от плоскости остальных атомов цикла, что является следствием образования внутримолекулярной C-H…π водородной связи. THE SYNTHETIC METHOD FOR 1-(PHENYL)ALKYL-3-ACYL-1,2,8-TRIAZASPIRO[4.5]DECANES V.O.Kovtunenko, L.М.Potikha, Т.S.Bulda, R.I.Zubatyuk, О.V.Shishkin Key words: arylhydrazone; reductive alkylation; 1,4-dihydropyridine; 1,5-dihydro-4Н-pyrazol-4-on; 1,2,8-triazaspiro[4.5]decane Piperidines spiro-fused to other heterocycles and being structural elements of pharmacologically active molecules can be considered as “preferred fragments” of metabotropic receptor ligands. The method for obtaining 1,2,8-triazaspiro [4.5]decane comprising spiroannelation of 1,4-dihydropyridine and pyrazolone cycles. When heating of 1-(phenyl)alkyl-4-[2-[2-arylhyqrazono]-1,3-dioxobutyl]pyridinium halide in pyridine or by reacting of 1-(phenyl)alkyl-4-[2-[2-arylhyqrazono]-1,3-dioxobutyl]pyridinium halides and 1-(phenyl)alkyl-4-{1,3-dioxo-3-phenyl-2-[2-(4-methylphenyl)hydrazono]propyl}pyridinium halides with diisopropylethylamine at 25°C the intramolecular reductive alkylation of the electrophilic pyridinium cation occurs forming 1-(phenyl)alkyl-3-acyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]decanes, which are solid coloured substances. The spectral properties of the cyclization products have been studied; formation of the spiro-fused system and the presence of the 1,4-dihydropyridine fragment have been determined. Confirmation of their structure has been obtained by carrying out the X-ray diffraction of 3-acetyl-8-benzyl-1-phenyl-1,2,8-triazaspiro[4.5]deca-2,6,9-trien-4-one crystal, which, in its turn, has clearly confirmed orthogonality of the spiro-fused planes. The dihydropyridine ring in the molecule is not flat and is located in the half-chair conformation with deviation of carbon spiro atom from the plane of the rest atoms of the cycle. This is due to formation of the intramolecular C-H...π hydrogen bond. МЕТОД СИНТЕЗУ 1-(ФЕНІЛ)АЛКІЛ-3-АЦИЛ-1,2,8-ТРИАЗАСПІРО[4.5]ДЕКАНІВ В.О.Ковтуненко, Л.М.Потіха, Т.С.Бульда, Р.І.Зубатюк, О.В.Шишкін Ключові слова: арилгідразон; відновне алкілування; 1,4-дигідропіридин; 1,5-дигідро-4Н-піразол-4-он; 1,2,8-триазаспіро[4.5]декан Піперідини, спіросполучені з іншими гетероциклами як структурні елементи фармакологічно активних молекул, можуть розглядатися як «привілейовані фраґменти» лігандів метаботропних рецепторів. Пропонується спосіб отримання похідних 1,2,8-триазаспіро[4.5]декану, який полягає в спіроанелюванні 1,4-дигідропіридинового та піразолонового циклів. При нагріванні 1-(феніл)алкіл-4-[2-[2-арилгідразоно]1,3-діоксобутил]піридинію галогенідів у піридині або при взаємодії 1-(феніл)алкіл-4-[2-[2-арилгідразоно]1,3-діоксобутил]піридинію галогенідів і 1-(феніл)алкіл-4-{1,3-діоксо-3-феніл-2-[2-(4-метилфеніл)гідразоно]пропіл}піридинію галогенідів з діізопропілетиламіном при 25оС відбувається внутрішньомолекулярне відновне алкілювання електрофільного піридинієвого катіону з утворенням 1-(феніл)алкіл-3-ацил-1,2,8триазаспіро[4.5]деканів, які є твердими забарвленими речовинами. Вивчені спектральні властивості продуктів циклізації, на основі яких встановлено утворення спіросполученої системи та присутність фрагменту 1,4-дигідропіридину. Підтвердження їх будови отримане при проведенні РСА кристалу 3-ацетил-8-бензил-1-феніл-1,2,8-триазаспіро[4.5]дека-2,6,9-трієн-4-ону, який однозначно підтвердив ортогональність спіросполучених площин. Дигідропіридиновий цикл у молекулі не є плоским і знаходиться в конформації півкрісло, в якій спіроатом Карбону відхилений від площини інших атомів циклу, що є наслідком утворення внутрішньомолекулярного C-H…π водневого зв’язку. 61 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2016. – Vol. 14, Iss. 1 (53) Пиперидины, спиросочлененные с другими гетероциклами, широко распространены как структурные элементы в многочисленных классах фармакологически активных молекул [1-3] и могут рассматриваться как «привилегированные фрагменты» лигандов метаботропных рецепторов [4, 5]. Среди множества подходов к синтезу бициклических систем такого типа известен способ получения производных полностью гидрированной системы 1,2,8-триазаспиро[4.5]декана, состоящей из циклов 1,4-дигидропиперидина и 1,5-дигидро-4Нпиразол-4-она. В его основе лежит взаимодействие эфиров 2-(4-пипиридинилиден)уксусной кислоты с алкилгидразинами, которое приводит к веществам c высоким уровнем биологической активности [6, 7]. Первыми показали возможность образования новой связи углерод-углерод путем межмолекулярного восстановительного алкилирования пиридиниевых катионов Альбрехт и Кренке [8]. Внутримолекулярный вариант этой реакции, сопровождаемый спироциклизацией, использовался при Таблица 1 Полученные твердые вещества с более низкой температурой плавления, чем у четвертичных солей строения 1a-n Соединение 1a, 2a 1b, 2b 1c, 2c 1d, 2d 1e, 2e 1f, 2f 1g, 2g 1h, 2h 1i, 2i 1j, 2j 1k, 2k 1l, 2l 1m, 2m 1n, 2n Схема 62 Hal I Br I I Br I Br Br I Br I Br I Br R Me Bn Et Me Bn Et Bn Bn Me Bn Me Bn Me Bn R’ R’’ Me 4-Me-C6H4 Me 4-Me-C6H4 Me 4-Me-C6H4 Me 4-Br- (...truncated)