Synthesis and study of the antimicrobial activity of N-alkyl(dimethylaminoalkoxyacetammoniumchloride)-N′-[4-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-3-yl]ureas

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2014. – Vol. 12, Iss. 4 (48) УДК 547.771 + 615.31 СИНТЕЗ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ АНТИМІКРОБНОЇ АКТИВНОСТІ N-АЛКІЛ(ДИМЕТИЛАЛКОКСІАЦЕТИЛАМОНІЙХЛОРИД)N′-[4-(ГІДРОКСИМЕТИЛ)-1Н-ПІРАЗОЛ-3-ІЛ]СЕЧОВИН М.К.Братенко, М.М.Барус, І.П.Бурденюк, М.В.Вовк* Буковинський державний медичний університет 58000, м. Чернівці, пл. Театральна, 2. Е-mail: * Інститут органічної хімії НАН України Ключові слова: N-диметиламіноалкіл-N′-[4(гідроксиметил)-1Н-піразол-3-іл]сечовини; естери хлорооцтової кислоти; N-алкіл(диметилалкоксіацетиламонійхлорид)-N′-[4-(гідроксиметил)-1Нпіразол-3-іл]сечовини; антимікробна активність Отримана низка раніше невідомих четвертинних амонійних солей на основі поліфункціональних піразолів, у структурі яких наявні високополярні амонійна, уреїдна та гідроксиметильна групи. Синтез цільових сполук здійснено шляхом кватернізації N-диметиламіноалкіл-N‫׳‬-[4-(гідроксиметил)-1Н-піразол3-іл]сечовин естерами хлорооцтової кислоти, які містять ліпофільні спиртові залишки різної довжини. Будова одержаних речовин строго доведена результатами вимірів елементного аналізу, ІЧ- та ЯМР1Нспектрів. При мікробіологічному дослідженні синтезованих сполук для кожної з них виявлено широкий спектр антимікробної активності. При цьому більш висока чутливість до інгібуючої дії препаратів характерна для грампозитивних мікроорганізмів, особливо для кокової групи бактерій. Культура дріжджоподібних грибів роду Candida ablicans є менш чутливою. Значно нижчу активність проявили четвертинні амонійні солі по відношенню до грамнегативних бактерій ентерильної групи: E. coli, Proteus vulgaris та Pseudomona saeruginosa. Аналіз залежності «структура-активність» для досліджуваного ряду сполук дозволяє зробити висновок, що на антимікробну активність найсильніше впливає довжина алкоксіацетильного фрагмента біля амонійного центру. В той же час біологічний ефект практично не залежить від відстані між уреїдним та амідним атомами азоту екзоциклічного фрагмента. Дослідження міри виснаження антимікробної дії найбільш активних препаратів при 10-ти разовому додаванні посівних доз тест-культур St. aureus показало їх кумулятивно високу бактерицидну здатність. SYNTHESIS AND STUDY OF THE ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF N-ALKYL-(DIMETHYLAMINOALKOXYACETAMMONIUMCHLORIDE)-N‫׳‬-[4-(HYDROXYMETHYL)-1H-PYRAZOL-3-YL]UREAS M.K.Bratenko, M.M.Barus, I.P.Burdenyuk, M.V.Vovk Key words: N-dimethylaminoalkyl-N‫׳‬-[4-(hydroxymethyl)-1Н-pyrazol-3-yl]-ureas; chloroacetic acid esters; N-alkyl (dimethylalkoxyacetammonium chloride)-N‫׳‬-[4-(hydroxymethyl)-1Н-pyrazol-3-yl]ureas; antimicrobic activity А number of the quaternary ammonium salts previously unknown with polyfunctional pyrazole base have been obtained. The structure of these pyrazoles contains highly polar ammonium, ureide and hydroxymethyl groups. The compounds under study were synthesized by quaternization of N-dimethylaminoalkyl-N‫׳‬-[4-(hydroxymethyl)1Н-pyrazol-3-yl]ureas by chloroacetic acid esters containing the lipophilic alcohol residue of various length. The structure of the substances obtained has been strictly confirmed by the data of elemental analysis, as well as by IR- and NMR1Н-spectral measurements. A wide range of the antimicrobic action for each substance synthesized has been found in their microbiological study. Gram-positive microorganisms, in particular coccal bacteria group, revealed the highest sensitivity to the inhibiting action of the substances. The culture of yeast-like fungi of Candida genus was less sensitive. Quaternary ammonium salts had less expressed action on gram-negative bacteria of enteritis group, e.g. E. coli, Proteus vulgaris and Pseudomona saeruginosa. Analysis of the structureactivity relationship of a number of compounds makes clear that the length of the alkoxyacetyl fragment near the ammonium centre has the greatest effect on the antimicrobic action. At the same time there is virtually no dependence of the biological effect from the distance between ureide and amide nitrogen atoms in the exocyclic fragment. The study of the antimicrobic action depletion of the most active substances by tenfold addition of inoculation doses of test cultures of St. aureus has shown their cumulatively high bactericidal action. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ N-АЛКИЛ(ДИМЕТИЛАЛКОКСИАЦЕТИЛАММОНИЙХЛОРИД)-N‫׳‬-[4-(ГИДРОКСИМЕТИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-3-ИЛ]МОЧЕВИН М.К.Братенко, М.М.Барус, И.П.Бурденюк, М.В.Вовк Ключевые слова: N-диметиламиноалкил-N‫׳‬-[4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевины; эфиры хлоруксусной кислоты; N-алкил(диметилалкокси-ацетиламмонийхлорид)-N‫׳‬-[4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол3-ил]мочевины; антимикробная активность Получен ряд ранее неизвестных четвертичных аммониевых солей на основе полифункциональных пиразолов, в структуре которых присутствуют высокополярные аммонийная, уреидная и гидроксиметильная группы. Синтез целевых соединений выполнен путём кватернизации N-диметиламиноалкилN‫׳‬-[4-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-3-ил]мочевин эфирами хлоруксусной кислоты, которые содержат липофильные спиртовые остатки разной длины. Строение полученных веществ строго подтверджено результатами измерений элементного анализа, ИК- и ЯМР1Н-спектров. При микробиологическом исследовании синтезированных соединений для каждого из них обнаружен широкий спектр антимикробной активности. При этом наиболее высокая чувствительность к ингибирующему дей44 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2014. – Т. 12, вип. 4 (48) ISSN 2308-8303 ствию препаратов характерна для граммположительных микроорганизмов, особенно для кокковой группы бактерий. Культура дрожжеподобных грибов рода Candida ablicans была менее чувствительной. Значительно менее низкую активность проявили четвертичные аммонийные соли по отношению к граммотрицательным бактериям энтерильной группы: E. coli, Proteus vulgaris и Pseudomona saeruginosa. Анализ зависимости «структура-активность» для исследованного ряда соединений позволяет сделать вывод, что на антимикробную активность наиболее сильно влияет длина алкоксиацетильного фрагмента у аммонийного центра. В то же время биологический эффект практически не зависит от расстояния между уреидным и аммонийным атомами азота экзоциклического фрагмента. Исследования меры истощения антимикробного действия наиболее активных препаратов при 10-ти кратном прибавлении посевных доз тест-культур St. аureus показало их кумулятивно высокую бактерицидную способность. Масштабне застосування в медичній практиці антибіотиків та антимікробних препаратів стало причиною появи та широкого розповсюдження стійких до дії антисептиків штамів патогенних та умовно патогенних мікроорганізмів, які є типовими збудниками гнійно-запальних інфекцій [1-3]. Антибіотикорезистентні штами відзначаються підвищеною вірулентністю, а викликані ними захворювання характеризуються важким перебігом і погано піддаються лікуванню [4]. Ці факти наочно свідчать про те, що успіх організації та проведення ефективних заходів боротьби з інфекціями, спричин (...truncated)