Synthesis and analgesic activity of N-(benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2014. – Vol. 12, Iss. 4 (48) УДК 615.212:542.951.1:547.831.7:547.831.9 СИНТЕЗ И АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ N-(БЕНЗОТИАЗОЛ-2-ИЛ)-4-ГИДРОКСИ-1-МЕТИЛ-2,2-ДИОКСО1Н-2λ6,1-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИДОВ И.В.Украинец, Л.А.Петрушова, С.П.Дзюбенко*, Л.А.Гриневич* Национальный фармацевтический университет 61002, г. Харьков, ул. Пушкинская, 53. E-mail: *Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И.Пирогова Ключевые слова: 2-аминобензотиазолы; 2,1-бензотиазины; гетариламиды; синтез; анальгетическая активность Продолжая поиск новых эффективных анальгетических средств с улучшенными свойствами, взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с 2-аминобензотиазолами в кипящем ксилоле синтезированы соответствующие N-(бензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды. Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 1Н и масс-спектрометрии. Обсуждаются особенности интерпретации ароматической области в спектрах ЯМР 1Н изучаемого класса химических соединений. Показано, что при ионизации электронным ударом первичная фрагментация молекулярных ионов N-(бензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1бензотиазин-3-карбоксамидов неожиданно происходит разными путями. У незамещенного в бензотиазольной части молекулы амида и его 6-метильного аналога она начинается с выброса SO2, тогда как для галогензамещенных продуктов характерен первичный разрыв терминальной карбамидной связи или утрата галогена. По результатам фармакологических испытаний, проведенных на модели термического раздражения кончика хвоста (tail-flick), выявлен N-(6-бромбензотиазол-2-ил)-4-гидрокси1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид, проявляющий анальгетический эффект на уровне мелоксикама. SYNTHESIS AND ANALGESIC ACTIVITY OF N-(BENZOTHIAZOL-2-YL)-4-HYDROXY-2,2-DIOXO-1H-2λ6,1BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDES I.V.Ukrainets, L.O.Petrushova, S.P.Dzyubenko, L.O.Grinevich Key words: 2-aminobenzothiazoles; 2,1-benzothiazines; hetarylamides; synthesis; analgesic activity Continuing the search of new effective analgesics with improved properties the corresponding N-(benzothiazol2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides have been synthesized in boiling xylene by the interaction of methyl ester of 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acid with 2-aminobenzothiazoles. The structure of the substances synthesized has been confirmed by the data of elemental analysis, NMR 1Н spectroscopy and mass-spectrometry. The peculiarities of the aromatic region interpretation in NMR 1Н spectra of the structural class studied have been discussed. It has been shown that in ionization by electron impact the primary fragmentation of molecular ions of N-(benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides surprisingly occurs in a variety of ways. It starts with SO2 release in amide unsubstituted in the benzothiazole moiety of the molecule and its 6-methyl analogue, while for halogenated products the primary breaking of the terminal carbamide bond or the loss of halogen are characteristic. According to the results of the pharmacological research performed on the model of tail-flick procedure, N-(6bromobenzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamide has been determined; it exhibits the analgesic effect at the level of Meloxicam. СИНТЕЗ ТА АНАЛГЕТИЧНА АКТИВНІСТЬ N-(БЕНЗОТІАЗОЛ-2-ІЛ)-4-ГІДРОКСИ-1-МЕТИЛ-2,2-ДІОКСО1Н-2λ6,1-БЕНЗОТІАЗИН-3-КАРБОКСАМІДІВ І.В.Українець, Л.О.Петрушова, С.П.Дзюбенко, Л.О.Гріневич Ключові слова: 2-амінобензотіазоли; 2,1-бензотіазини; гетариламіди; синтез; аналгетична активність Продовжуючи пошук нових ефективних анальгетичних засобів з покращеними властивостями, взаємодією метилового естеру 4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонової кислоти з 2-амінобензотіазолами у киплячому ксилолі синтезовані відповідні N-(бензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди. Будова одержаних речовин підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР 1Н та мас-спектрометрії. Обговорюються особливості інтерпретації ароматичної області в спектрах ЯМР 1Н досліджуваного класу хімічних сполук. Показано, що при іонізації електронним ударом первинна фрагментація молекулярних іонів N-(бензотіазол-2-іл)4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів несподівано перебігає різними шляхами. У незаміщеного в бензотіазольній частині молекули аміду та його 6-метильного аналога вона починається з викиду SO2, тоді як для галогензаміщених продуктів характерний первинний розрив термінального карбамідного зв’язку або втрата галогену. За результатами фармакологічних випробовувань, проведених на моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail-flick), виявлено N-(6бромбензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамід, який проявляє аналгетичний ефект на рівні мелоксикаму. 38 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2014. – Т. 12, вип. 4 (48) Бензотиазол и его многочисленные производные нашли широкое применение в самых различных отраслях науки и техники. Но наиболее плодотворно эта гетероциклическая система используется медицинской химией в создании новых лекарственных препаратов, чему способствуют как многообразие проявляемых биологических свойств, так и очень важный для работ такого типа практически неограниченный синтетический потенциал. К настоящему времени на основе бензотиазола созданы высокоактивные соединения с противоопухолевым [1], антимикробным [2-4] и противовоспалительным [5] действием. Хорошо зарекомендовали себя его производные в качестве антидепрессантов [6], ингибиторов Ca2+/кальмодулинзависимых протеинкиназ [7], антиконвульсантов [8], а также эффективных средств борьбы с москитами [9], эпилепсией [10], болезнью Альцгеймера [11] и многими другими недугами. Особый интерес представляет активно и плодотворно исследуемая в последнее время многими научными коллективами способность замещенных бензотиазолов эффективно подавлять боли и болевые синдромы различной этиологии [12-21]. Принимая во внимание этот факт, в круг проводимых нами поисков новых перспективных анальгетиков вполне закономерно вовлечены соединения, объединяющие в одной молекуле бензотиазольный и другой, также способствующий проявлению обезболивающих свойств гетероцикл – 2,1-бензотиазин [22-24]. Синтез целевых объектов исследования осуществлен взаимодействием метил-4-гидрокси1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензтиазин-3-карбоксилата (1) и соответствующих 2-аминобензотиазолов 2a-d в кипящем ксилоле (схема 1). Амидирование проходит без видимых осложнений, приводя к N-(бензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидам 3a-d с хорошими выходами и чистотой. Все полученные нами N-(бензотиазол-2-ил)амиды 3a-d представляют собой белые с желто (...truncated)