The synthesis of new phosphonopeptidomimetics and their effect on the functional cardiac output

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2016. – Vol. 14, Iss. 1 (53) УДК 547.787 + 547.79: 57.083.3 Синтез Новых фосфонопептидомиметиков И их влияние на функциональное состояние сердца Э.Р.Абдурахманова, Н.А.Дорофеева*, О.И.Лукашук, А.В.Головченко, В.С.Броварец Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины 02660, Киев-94, ул. Мурманская, 1. E-mail: *Институт физиологии им. А.А.Богомольца НАН Украины Ключевые слова: сердце; сократимость; 4-фосфорилированные 5-амино-1,3-оксазолы; фосфонопептидомиметики; аминоспирты Представлен синтез новых фосфорилированных пептидомиметиков, и впервые проведена оценка биологической активности синтезированных соединений на экспериментальных животных – крысах-самцах. Так, на основе диэтилового эфира 1-бензоиламино-2,2,2-трихлорэтилфосфоновой кислоты синтезировано новое производное диэтилового эфира 2-фенил-1,3-оксазол-4-илфосфоновой кислоты, содержащее в положении 5 оксазольного кольца остаток метиламиноэтан-1-ола. Найдены оптимальные условия расщепления 1,3-оксазольного цикла в кислой среде с образованием фосфорилированных пептидомиметиков. Так, при обработке его 85% водной трифторуксусной кислотой был получен диэтиловый эфир {бензоиламино[(2-гидроксиэтил)метилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты, а действие хлористого водорода в безводных условиях дает диэтиловый эфир {бензоиламино[(2-хлорэтил)метилкарбамоил]метил}фосфоновой кислоты. Разработанный метод синтеза является удобным и препаративным, так как превращение происходит в мягких условиях, что позволяет избежать образования побочных продуктов. При этом пептидомиметики выделены с высокими выходами без применения хроматографических колонок. Регистрация различных функциональных показателей кардиогемодинамики проводилась у крыс in vivo с помощью микрокатетера и Millar Pressure-Volume System. Исследование влияния полученных соединений на функциональное состояние сердца показало, что их введение крысам внутрибрюшинно приводит к снижению частоты сердечных сокращений и стимуляции сократительной активности миокарда. the Synthesis of new phosphonopeptidomimetics and their effect on the FUNCTIONAL cardiac output E.R.Abdurakhmanova, N.O.Dorofeyeva, O.I.Lukashuk, О.V.Holovchenko, V.S.Brovarets Key words: heart; contractility; 4-phosphorylated 5-amino-1,3-oxazoles; phosphonopeptidomimetics; amino alcohols The article presents the synthesis of new phosphorylated peptidomimetics, and the biological activity of the compounds synthesized has been assessed for the first time on the experimental animals – male rats. On the basis of a diethyl ester of 1-benzoylamino-2,2,2-trihloroethylphosphonic acids a novel derivative of 1,3-oxazol-4-phosphonic acid diethyl ester containing the residue of methylaminoethan-1-ol in position 5 of the oxazole ring has been synthesized. The optimal conditions for cleavage of the 1,3-oxazole ring in the acidic medium with formation of phosphorylated peptidomimetics have been found. Thus, when treating it with 85 % aqueous trifluoroacetic acid a diethyl ester of {benzoylamino[(2-hydroxyethyl)carbamoyl]methyl} phosphonic acid has been obtained, and the action of hydrogen chloride under anhydrous conditions gives a diethyl ester of {benzoylamino[(2-chloroethyl) carbamoyl]methyl} phosphonic acid. The method developed is very convenient and preparative because reactions proceed in mild conditions without formation of undesirable by-products. Moreover, peptidomimetics are isolated with high yields, and their isolation does not require chromatography. Monitoring of different functional parameters of cardiac hemodynamics was performed in rats in vivo using a microcatheter and the Millar Pressure-Volume System. The study of the effect of the compounds obtained on the cardiac output has shown that their intraperitoneal introduction results in the heart rate decrease and stimulation of the contractile activity of the myocardium. СИНТЕЗ НОВИХ ФОСФОНОПЕПТИДОМІМЕТИКІВ ТА ЇХ ВПЛИВ НА ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН СЕРЦЯ Е.Р.Абдурахманова, Н.О.Дорофеєва, О.І.Лукашук, O.В.Головченко, В.С.Броварець Ключові слова: серце; скоротливість; 4-фосфорильовані 5-аміно-1,3-оксазоли; фосфонопептидоміметики; аміноспирти Представлений синтез нових фосфорильованих пептидоміметиків, та вперше проведена оцінка біологічної активності синтезованих сполук на експериментальних тваринах – щурах-самцях. На основі діетилового естеру 1-бензоїламіно-2,2,2-трихлороетилфосфонової кислоти синтезовано нове похідне діетилового естеру 2-феніл-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти, що містить у положенні 5 оксазольного кільця залишок метиламіноетан-1-олу. Знайдені оптимальні умови розкриття 1,3-оксазольного циклу в кислому середовищі з утворенням фосфорильованих пептидоміметиків. Так, при обробці його 85% водною трифторооцтовою кислотою був отриманий діетиловий естер {бензоїламіно[(2-гідроксіетил) метилкарбамоїл]метил}фосфонової кислоти, а дія хлористого водню в безводних умовах дає діетиловий естер {бензоїламіно[(2-хлороетил)метилкарбамоїл]метил}фосфонової кислоти. Розроблений метод синтезу є зручним та препаративним, оскільки перетворення проходять у м’яких умовах, що дозволяє уникнути утворення побічних продуктів. При цьому пептидоміметики отримані з високими виходами без застосування хроматографічних колонок. Реєстрація різних функціональних показників кардіогемодинаміки проводилася у щурів in vivo за допомогою мікрокатетера і Millar Pressure-Volume System. Дослідження впливу отриманих сполук на функціональний стан серця показало, що їх введення щурам внутрішньоочеревинно приводить до зниження частоти серцевих скорочень і стимуляції скоротливої активності міокарда. 74 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2016. – Т. 14, вип. 1 (53) По данным ВОЗ сердечнососудистые заболевания являются основной причиной смертности в Украине и во всем мире [1]. Поэтому актуальной задачей является поиск новых биологически активных веществ, обладающих выраженным действием на сосуды и сердце, способствующих снижению артериального давления, коррекции нарушений сократительной активности миокарда, насосной и диастолической функции сердца. Известно, что вещества пептидной природы проявляют разнообразную биологическую активность и играют важную роль в процессах жизнедеятельности живых организмов. Наиболее выраженную биологическую активность имеют пептиды с небольшой молекулярной массой [2]. Поэтому возникает значительный интерес к синтезу и модификации таких соединений различными фармакофорными фрагментами. Особое внимание привлекает введение в пептидную цепь фосфорильных групп, а также остатков аминоспиртов, поскольку среди такого типа соединений найдены эффективные ингибиторы ферментов [3-6], а также препараты с противоопухолевой активностью [7, 8]. Однако влияние подобных соединений на сократительную активность миокарда, насосную и диастолическую функции сердца не изучались. Поэтому целью данной работы был синтез новых фосфонопептидомиметиков и изучение их влияния на функциональное состояние сердца. Ранее [9 (...truncated)