Synthesis and diuretic properties of n-aryl- 6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1h-pyrrolo [3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamides with electron-acceptor substituents in the anilide fragment

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 3 (43) UDC 547.298.1:547.831.9:615.254.1:615.276 SYNTHESIS AND DIURETIC PROPERTIES OF N-ARYL6-HYDROXY-2-METHYL-4-OXO-2,4-DIHYDRO-1H-PYRROLO [3,2,1-ij]QUINOLINE-5-CARBOXAMIDES WITH ELECTRONACCEPTOR SUBSTITUENTS IN THE ANILIDE FRAGMENT I.V.Ukrainets, M.Yu.Golik, O.L.Shemchuk, V.M.Kravchenko National University of Pharmacy, 53, Pushkinska str., Kharkiv, 61002, Ukraine. E-mail: Key words: anilides; 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides; pyrroloquinolines; amidation; hydrolysis; diuretic activity In numerous studies of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides it has been convincingly shown that amidation of quinoline-3-carboxylic acids esters with alkyl-, aryl- and hetarylamines is the best way to obtain these compounds. As a rule, syntheses proceed smoothly and efficiently under rather mild conditions. However, in those cases when for formation of amides the temperature of 120-150°C and above is applied, partial destruction of the ester fragment may occur and, as a result, it pollutes the target products with specific impurities – the corresponding 4-hydroxy-1,2dihydroquinolin-2-ones or their analogues. Application of 1H NMR spectroscopy allows to prove that the cause of ester fragments destruction, which sometimes can be observed when alkyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylates react with amines under harsh conditions, is water presented in the reagents or in the solvents. It becomes clear from this study that at the temperature of 95°C and higher the sensitivity of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline3-carboxylic acids esters in a solution or a melt to hydrolysis increases significantly. Simple methods to minimize this undesirable process have been proposed – if the synthesis of N-substituted amides based on them requires such severe conditions, water should be removed from the reagents and solvents in order to avoid contamination of the final products with 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2-ones. The results of the diuretic properties study of new substituted anilides of 6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxylic acid are discussed. СИНТЕЗ ТА ДІУРЕТИЧНІ ВЛАСТИВОСТІ N-АРИЛ-6-ГІДРОКСИ-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-2,4-ДИГІДРО-1Н-ПІРОЛО[3,2,1-ij] ХІНОЛІН-5-КАРБОКСАМІДІВ З ЕЛЕКТРОНО-АКЦЕПТОРНИМИ ЗАМІСНИКАМИ В АНІЛІДНОМУ ФРАГМЕНТІ І.В.Українець, М.Ю.Голік, О.Л.Шемчук, В.М.Кравченко Ключові слова: аніліди; 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксаміди; піролохіноліни; амідування; гідроліз; діуретична активність У процесі численних досліджень, присвячених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідам, було переконливо показано, що кращим методом одержання таких сполук є амідування естерів хінолін-3-карбонових кислот алкіл-, арил- чи гетариламінами. Як правило, синтези проходять гладко та ефективно в досить м’яких умовах. Однак у тих випадках, коли для формування амідів потрібна температура 120-150°С і вище, можливе часткове розкладання естерного фрагменту і як результат забруднення цільових продуктів специфічними домішками – відповідними 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онами або їх аналогами. За допомогою спектроскопії ЯМР 1Н доведено, що причиною деструкції естерних фрагментів, яка інколи спостерігається при взаємодії алкіл 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилатів з амінами в жорстких умовах, є присутня в реагентах чи розчиннику вода. З проведеного дослідження видно, що при температурі 95°С і вище чутливість до гідролізу естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які перебувають у розчині чи розплаві, суттєво зростає. Запропоновані прості способи мінімізації цього небажаного процесу – якщо синтез на їх основі N-заміщених амідів потребує жорстких умов, то для запобігання забрудненню кінцевих продуктів 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онами необхідно видаляти воду з реагентів та розчинників. Обговорюються результати вивчення діуретичних властивостей нових заміщених анілідів 6-гідрокси-2-метил-4-оксо-2,4-дигідро-1Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбонової кислоти. СИНТЕЗ И ДИУРЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА N-АРИЛ-6-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-2,4-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛО[3,2,1-ij]ХИНОЛИН-5-КАРБОКСАМИДОВ С ЭЛЕКТРОНОАКЦЕПТОРНЫМИ ЗАМЕСТИТЕЛЯМИ В АНИЛИДНОМ ФРАГМЕНТЕ И.В.Украинец, Н.Ю.Голик, А.Л.Шемчук, В.Н.Кравченко Ключевые слова: анилиды; 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиды; пирролохинолины; амидирование; гидролиз; диуретическая активность В процессе многочисленных исследований, посвященных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидам, было убедительно показано, что лучшим методом получения таких соединений является амидирование сложных эфиров хинолин-3-карбоновых кислот алкил-, арил- и гетариламинами. Как правило, синтезы проходят гладко и эффективно в довольно мягких условиях. Однако в тех случаях, когда для формирования амидов требуется температура 120-150°С и выше, возможно частичное разрушение сложноэфирного фрагмента и как результат загрязнение целевых продуктов специфическими примесями – соответствующими 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онами или их аналогами. С помощью спектроскопии ЯМР 1Н доказано, что причиной деструкции сложноэфирных фрагментов, иногда наблюдающейся при взаимодействии алкил 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилатов с аминами в жестких условиях, является присутствующая в реагентах или растворителе вода. Из проведенного исследования следует, что при температуре 95°С и выше чувствительность к гидролизу находящихся в растворе или расплаве сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот существенно возрастает. Предложены простые способы минимизации этого нежелательного процесса – если синтез на их основе N-замещённых амидов требует столь жестких условий, то во избежание загрязнения конечных продуктов 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онами необходимо удалять воду из реагентов и растворителей. Обсуждаются результаты изучения диуретических свойств новых замещённых анилидов 6-гидрокси-2метил-4-оксо-2,4-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты. 16 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 3 (43) In numerous studies of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides it has been convincingly shown that amidation of quinoline-3-carboxylic acids esters with alkyl-, aryl- and hetarylamines is the best way to obtain these compounds [2-6]. As a rule, syntheses proceed smoothly and efficiently under rather mild conditions. However, in those cases when for formation of amides the temperature of 120-150°C and above is applied, partial destruction of the ester fragment may occur and, as a result, it pollutes the target products with specific impurities – the corresponding 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2ones or their analogues [7-10]. This effect is the most significant for amines with low nucleophilicity, for example, anilines with electron-accepting substituents in the aromatic ring. Simple ex (...truncated)