Synthesis of substituted 2-hydrazinoquinazolin-4-ones as intermediates for heterocyclic compounds synthesis

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2014. – Vol. 12, Iss. 3 (47) УДК 547.792:547.865.5 СИНТЕЗ ЗАМІЩЕНИХ 2-ГІДРАЗИНОХІНАЗОЛІН-4-ОНІВ ЯК ІНТЕРМЕДІАТІВ ДЛЯ СИНТЕЗУ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК С.Ю.Данильченко, О.Г.Друшляк, С.М.Коваленко Національний фармацевтичний університет 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53. Е-mail: Ключові слова: 2-гідразинохіназолін-4-он; 2-тіоксохіназолін-4-он; гідразин; нуклеофільне заміщення Запропоновано і апробовано зручну та ефективну схему синтезу 2-гідразинохіназолін-4-онів, здатну забезпечити велике хімічне різномаїття кінцевих продуктів. Розроблена нами схема виходить з естерів 2-ізотіоціанатобензойних кислот, які при реакції з первинними амінами легко та з великим виходом утворюють 3-заміщені 2-тіоксохіназолін-4-они. При кип’ятінні останніх в гетерогенній емульсії діоксану та гідразингідрату відбувається нуклеофільне заміщення атома сульфуру з утворенням 3-заміщених 2-гідразинохіназолін-4-онів, які накопичуються в діоксановій фазі. Після відділення діоксанового шару та розбавлення його водою утворюється осад достатньо чистих цільових гідразинохіназолінонів. За таких умов не відбувається розщеплення амідної групи, що може входити до складу замісників. Але у випадку амідів (4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідрохіназолін-3(2H)-іл)оцтової кислоти після входження замісника гідразину відбувається циклізація внаслідок внутрішньомолекулярного заміщення залишку аміну амідного фрагмента з утворенням 2H-[1,2,4]триазіно[3,4-b]хіназолін-3,6(1H,4H)-діону. Будова синтезованих сполук доведена за допомогою елементного аналізу та даних 1Н ЯМР-спектроскопії. Отримані сполуки є перспективними синтонами для конструювання різноманітних гетероциклічних систем, які можуть викликати інтерес як потенційні фармакологічні субстанції. SYNTHESIS OF SUBSTITUTED 2-HYDRAZINOQUINAZOLIN-4-ONES AS INTERMEDIATES FOR HETEROCYCLIC COMPOUNDS SYNTHESIS S.Yu.Danilchenko, O.G.Drushlyak, S.M.Kovalenko Key words: 2-hydrazinoquinazolin-4-one; 2-thioxoquinazolin-4-one; hydrazine; nucleophilic substitution A suitable and effective scheme for the synthesis of 2-hydrazinoquinazolin-4-ones has been suggested and tested. It can provide a wide chemical diversity of the final products. The scheme developed starts from esters of 2-isothiocyanobenzoic acids, which easily form 3-substituted 2-thioxoquinazolin-4-ones with a high yield in the reaction with primary amines. When refluxing the latter in a heterogenic emulsion of dioxane and hydrazine hydrate the nucleophilic substitution of the sulfur atom occurs with 3-substituted 2-hydrazinoquinazolin-4-ones formation accumulated in the dioxane phase. After separation of the dioxane layer and dilution with water the precipitate of sufficiently pure target 2-hydrazinoquinazolin-4-ones is formed. Under these conductions there is no splitting of the amide group, which can be a part of substituents. But in case of amides of (4-oxo-2-thioxo-1,4dihydroquinazolin-3(2H)-yl)acetic acid after inserting of the hydrazine substituent the cyclization occurs as a result of the intramolecular substitution of the amine residue of the amide fragment with formation of 2H-[1,2,4] triazino[3,4-b]quinazoline-3,6(1H,4H)-dione. The structure of the compounds synthesized has been proven by elemental analysis and 1H NMR spectroscopy data. The compounds obtained are promising synthones for construction of diversified heterocyclic systems, which can be of interest as potential pharmacological substances. СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ГИДРАЗИНОХИНАЗОЛИН-4-ОНОВ КАК ИНТЕРМЕДИАТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С.Ю.Данильченко, А.Г.Друшляк, С.Н.Коваленко Ключевые слова: 2-гидразинохиназолин-4-он; 2-тиоксохиназолин-4-он; гидразин; нуклеофильное замещение Предложена и апробирована удобная и эффективная схема синтеза 2-гидразинохиназолин-4-онов, которая способна обеспечить большое химическое разнообразие конечных продуктов. Разработанная нами схема исходит из эфиров 2-изотиоцианатобензойных кислот, которые при реакции с первичными аминами легко и с большим выходом образуют 3-замещенные 2-тиоксохиназолин-4-оны. При кипячении последних в гетерогенной эмульсии диоксана и гидразингидрата происходит нуклеофильное замещение атома серы с образованием 3-замещенных 2-гидразинохиназолин-4-онов, которые накапливаются в диоксановой фазе. После отделения диоксанового слоя и разбавления его водой образуется осадок достаточно чистых целевых 2-гидразинохиназолин-4-онов. При этих условиях не происходит расщепления амидной группы, которая может входить в состав заместителей. Но в случае амидов (4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидрохиназолин-3(2H)-ил)уксусной кислоты после вхождения заместителя гидразина происходит циклизация вследствие внутримолекулярного замещения остатка амина амидного фрагмента с образованием 2H-[1,2,4]триазино[3,4-b]хиназолин-3,6(1H,4H)-диона. Строение синтезированных соединений доказано при помощи элементного анализа и данных 1Н ЯМРспектроскопии. Полученные соединения являются перспективными синтонами для конструирования разнообразных гетероциклических систем, которые могут вызывать интерес в качестве потенциальных фармакологических субстанций. 66 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2014. – Т. 12, вип. 3 (47) Сучасні стратегії пошуку біологічно активних речовин потребують досліджень великої кількості різноманітних хімічних сполук. Тому велике значення має розробка зручних та технологічних схем синтезу нових біологічно активних речовин та напівпродуктів їх синтезу. Одними з важливих багатофункціональних синтонів є гетероциклічні гідразини, в яких гідразиногрупа міститься у 2 положенні до атому нітрогену. Такі сполуки можуть утворювати як анельовані гетероцикли – похідні [1, 2, 4]триазолу, що можуть містити як карбоновий замісник, так і оксо- або тіоксогрупу при реакції з відповідними карбонільними сполуками або сірковуглецем [1], або похідні [1, 2, 4]триазину за допомогою α-дикарбонільних сполук [2, 3] або малеїнового ангідриду [2], так і латеральні гетероцикли – похідні 2-піразолів при реакції з β-дикарбонільними сполуками [4] та похідні амінопіролідин-2,5-діону при взаємодії з бурштиновим ангідридом [5]. Похідні хіназолін-4-ону з анельованими гетероциклами проявляють антигістамінну [6-9], антигіпертензивну [10-12], протиракову цітотоксичну [13] та антибактеріальну і антигрибкову [5] активність. Тому метою даної роботи стала розробка зручного методу синтезу 3-заміщених 2-гідразинохіназолін-4-онів для подальшого використання їх в якості синтонів для отримання похідних хіназолін-4-ону з анельованими гетероциклами. Результати та їх обговорення Відомі методи синтезу 2-гідразинохіназолін4-онів виходять з нуклеофільного заміщення сірковмісного замісника в 2 положенні під дією гідразингідрату. Відповідні 2-тіоксохіназолін-4-они 3 легко отримують при взаємодії естерів 2-ізо- ISSN 2308-8303 тіоціанатобензойних кислот 1 з первинними амінами [5]. Найлегше заміщення відбувається при використанні 2-алкілтіохіноксалін-4-онів 4 [7-9]. Але в цьому випадку видаляєтьс (...truncated)