A convenient approach to the synthesis of new 4-amino substituted derivatives pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2016. – Vol. 14, Iss. 4 (56) УДК 547.828 + 547.824 ЗРУЧНИЙ ПІДХІД ДО СИНТЕЗУ НОВИХ 4-АМІНОЗАМІЩЕНИХ ПОХІДНИХ ПІРИДО[2,3-d]ПІРИМІДИН-7-ОНУ Г.М.Зінченко, Л.В.Музичка, Є.В.Вервес, О.Б.Смолій Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України 02660, м. Київ, вул. Мурманська, 1. E-mail: Ключові слова: піридо[2,3-d]піримідин-7-они; етил 3-(4,6-дихлоропіримідин-5-іл)акрилат; 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегід; циклізація Стаття присвячена розробці зручного підходу до синтезу нових похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону, котрі містять алкіламіногрупи в положенні 4 гетероциклічної системи. При взаємодії 4,6-дихлоропіримідин5-карбальдегіду з (2-етокси-2-оксоетил)трифенілфосфонію бромідом в етанолі в присутності триетиламіну утворюється етил (2E)-3-(4,6-дихлоропіримідин-5-іл)акрилат. Нагрівання 6-амінозаміщених похідних піримідинілакрилату з метилатом натрію приводить до внутрішньомолекулярної циклізації і заміни атома хлору на метоксигрупу з утворенням 4-метоксипіридо[2,3-d]піримідин-7-онів. Для введення різноманітних азотовмісних замісників у положення 4 гетероциклічної системи отримані сполуки були перетворені на похідні 4-хлоропіридо[2,3-d]піримідин-7-ону дією хлороксиду фосфору. Розроблений ефективний метод синтезу низки амінозаміщених піридо[2,3-d]піримідин-7-ону безпосередньою взаємодією етил (2E)-3-(6-аміно-4-хлоропіримідин-5-іл)акрилату із вторинними амінами в присутності триетиламіну та подальшою обробкою утворених етилакрилатів метилатом натрію при нагріванні в метанолі. Синтезовані сірковмісні похідні піридо[2,3-d]піримідин-7-ону також були використані для отримання піридо[2,3-d]піримідин-7-онів, які містять залишки вторинних амінів у положенні 4 гетероциклічної системи. Структура отриманих сполук доведена з використанням методів ЯМР спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналізу. A CONVENIENT APPROACH TO THE SYNTHESIS OF NEW 4-AMINO SUBSTITUTED DERIVATIVES PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONE H.M.Zinchenko, L.V.Muzychka, Ye.V.Verves, O.B.Smolii Key words: pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one; ethyl 3-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)acrylate; 4,6-dichloropyrimidine5-carbaldehyde; cyclisation This paper is devoted to development of a convenient approach to the synthesis of new pyrido[2,3-d]pyrimidin7-one derivatives that contain alkylamino groups at position 4 of the heterocycle. The interaction of 4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde with (2-ethoxy-2-oxoethyl) triphenylphosphonium bromide in ethanol in the presence of triethylamine leads to formation of ethyl (2E)-3-(4,6-dichloropyrimidin-5-yl)acrylate. Heat treatment of 6-amino substituted pyrimidinylacrylate derivatives with sodium methylate leads to the intramolecular cyclization and replacement of the chlorine atom with the methoxy group forming 4-methoxypyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones. In order to introduce various nitrogen-containing substituents at position 4 of the heterocyclic system the aforementioned compounds were converted into 4-chloropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one derivatives using phosphorus oxychloride. The effective method has been developed for the synthesis of a series of amino substituted pyrido[2,3d]pyrimidin-7-one by a direct reaction of ethyl (2E)-(4-chloro-6-aminopyrimidin-5-yl)acrylate with the secondary amines in the presence of triethylamine. Then ethyl acrylate formed was treated by heating with sodium methylate in methanol. Sulphur-containing derivatives of pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one were also synthesized. These derivatives were used to obtain pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones containing the secondary amines at position 4 of the heterocyclic system. The structure of the compounds obtained has been proven using NMR-spectroscopy, mass-spectra and elemental analysis. УДОБНЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ НОВЫХ 4-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО[2,3-d] ПИРИМИДИН-7-ОНА А.Н.Зинченко, Л.В.Музычка, Е.В.Вервес, О.Б.Смолий Ключевые слова: пиридо[2,3-d]пиримидин-7-оны; этил 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)акрилат; 4,6дихлорпиримидин-5-карбальдегид; циклизация Статья посвящена разработке удобного подхода к синтезу новых производных пиридо[2,3-d]пиримидин7-она, которые содержат алкиламиногруппы в положении 4 гетероциклической системы. При взаимодействии 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида с (2-этокси-2-оксоэтил)трифенилфосфония бромидом в этаноле в присутствии триэтиламина образуется этил (2E)-3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)акрилат. Нагревание 6-аминозамещенных производных пиримидинилакрилата с метилатом натрия приводит к внутримолекулярной циклизации и замене атома хлора на метоксигруппу с образованием 4-метоксипиридо [2,3-d]пиримидин-7-онов. Для введения различных азотсодержащих заместителей в положение 4 гетероциклической системы полученные соединения были превращены в производные 4-хлорпиридо[2,3-d] пиримидин-7-она действием хлороксида фосфора. Разработан эффективный метод синтеза ряда аминозамещенных пиридо[2,3-d]пиримидин-7-онов непосредственным взаимодействием этил (2E)3-(6-амино-4-хлорпиримидин-5-ил)акрилата с вторичными аминами в присутствии триэтиламина и последующей обработкой образовавшихся этилакрилатов метилатом натрия при нагревании в метаноле. Синтезированные серосодержащие производные пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она также были использованы для получения пиридо[2,3-d]пиримидин-7-онов, которые содержат остатки вторичных аминов в положении 4 гетероциклической системы. Структура полученных соединений доказана с помощью методов ЯМР спектроскопии, хроматомас-спектрометрии и элементного анализа. 40 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2016. – Т. 14, вип. 4 (56) ISSN 2308-8303 Схема 1 Впродовж останнього десятиріччя похідні піридо [2,3-d]піримідину є важливими об’єктами досліджень органічної та фармацевтичної хімії. Посилена увага до піридо[2,3-d]піримідин-7-онів зумовлена широким спектром їх біологічної дії. Встановлено, що сполуки даного класу виявляють протипухлинну [1], антипроліферативну [2] та протигерпесну [3] активність, а також є інгібіторами EGFR кінази [4-6], циклінзалежної кінази [7, 8], Src тирозинкінази [9, 10], фосфодіестерази (PDE5) [11] та JNK кінази [12, 13]. Серед 2-амінозаміщених похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону знайдені сильні селективні інгібітори CDK4/6 кінази (Palbociclib) [7], Abl кінази (PD173955) [14, 15] та p38 MAP кінази (Pamapimod) [16], які є ефективними для лікування автоімунних та онкологічних хвороб (схема 1). Одним із основних підходів для синтезу піридо [2,3-d]піримідин-7-ону є добудова піридонового фрагменту до піримідинового кільця, котра здійснюється за участю функціоналізованих 4-амінопіримідин-5-карбальдегідів та сполук, що містять активну метиленову групу (реакції Кньовенагеля, Хорнера-Еммонса, Віттіга) [17-21]. Нами розроблений зручний підхід до синтезу похідних піридо[2,3-d]піримідин-7-ону, які містять алкіламіногрупи в положенні 4 гетероциклічної системи. Вихідною сполукою був обраний 4,6-дихлоропіримідин-5-карбальдегід 1, при взаємодії якого з (2-етокси-2-оксоетил)трифенілфосфонію б (...truncated)