AMNOG – Erste Erfahrungen und mögliche Auswirkungen auf die Klinische Forschung

Maike Bestehorn 0 1 Ralph Tunder 0 1 0 R. Tunder Health Care Management Institute (HCMI), EBS Business School Schlo Reichardshausen , Oestrich-Winkel, Deutschland 1 M. Bestehorn ProMedCon GmbH, Ebenhausen, Deutschland Background and Objective: On January 1st 2012 the German Law for Reforming the Market for Pharmaceuticals (Arzneimittelverordnungsgesetz: AMNOG) came into force. This law stipulated an early benefit assessment for new drugs for the first time. The acknowledgement of an additional benefit compared to the standard of care is a precondition for price negotiations with payers. 13 Pharmaceutical companies, launching a new agent in 2011, provided 19 benefit assessment dossiers to the Federal Joint Committee. The German Scientific Association for Market Access (DFGMA) decided to execute an expert survey as early as possible. The aim of the expert survey was to explore experiences during the compilation of the early benefit dossier, the implication of the law on clinical research and the requirements for the benefit assessment process. Method: 10 experts, directly involved in the production of the early benefit dossier, from 9 pharmaceutical companies reported in telephone interviews of about 60 minute duration on their experiences, and discussed possible implications. Results: The most important issues are: (a) the appropriate comparator set forth by the G-BA (Gemeinsamer Bundesausschuss), (b) post-hoc groupings of subgroups and subgroup analyses and, (c) exclusion of surrogate parameters. The criteria for the selection of the appropriate comparator - are not clearly defined. Without clinical trials with the required comparator it seems to be nearly impossible to get a positive benefit assessment. Post-hoc subgroup analyses are critical for methodological reasons, because for unplanned subgroups the numbers for statistical analyses are inadequate and the results are lacking appropriate confidence levels. The exclusion of surrogate parameters also dilutes the results of clinical trials. Conclusion: The requirements of the early benefit assessment in Germany should be considered in the very early phases of the development of a new drug. For pipeline candidates in phase I a sound analysis of reimbursement and market access issues should be performed. Phase II should include a much broader investigation than nowadays of the potential of the new agent, i.e. searching for patient groups with higher risk or special benefits, proof of concept studies optionally with several comparators and the assessment of appropriate patient relevant endpoints. Phase III trials must aim for superiority at least for a specified patient group. With regard to the benefit assessment process, improved coordination and unification of the requirements for the regulatory and reimbursement authorities seem to be desirable. The requirements should be clear, pragmatic and feasible to ensure medical innovations in Germany. 1 Hintergrund, Ziel und Methode der Studie Am 01.01.2011 trat das Arzneimittelneuordnungsgesetz (AMNOG) in Kraft. Dieses Gesetz sieht in 35a SGB V eine bisher in Deutschland nicht geforderte frhe Nutzenbewertung fr neue Arzneimittel vor. Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in 2011 daraufhin fr 23 neue Arzneimittel Verfahren zur frhen Nutzenbewertung eingeleitet, worauf 13 Hersteller fr 19 Produkte ihre Dossiers eingereicht haben. Obwohl noch nicht alle Verfahren aus 2011 bis zum 1. Quartal 2012 durch Beschlussfassung des G-BA abgeschlossen waren, befragte die Deutsche Fachgesellschaft fr Market Access (DFGMA) die betroffenen Unternehmen zu ihren Erfahrungen mit der frhen Nutzenbewertung. Ziel der Experten-Umfrage war es, frhzeitig einen Einblick zu bekommen, inwieweit das AMNOG die klinische Forschung beeinflusst, um hieraus zu antizipieren, welche neuen Anforderungen und Rahmenbedingungen bei der Entwicklung neuer Medikamente in Zukunft zu bercksichtigen sind. Es ging daher nicht um die quantitative Erfassung bestimmter Probleme und Lsungsmglichkeiten, sondern mehr um eine mglichst umfassende Aufdeckung von kritischen Faktoren, die einerseits bei der Entwicklung neuer Arzneimittel im Hinblick auf eine erfolgreiche frhe Nutzenbewertung berprft oder bercksichtigt werden sollten und die andererseits den Prozess der klinischen Prfungen beeinflussen. Um diesem Ziel gerecht zu werden, wurde das offene, leitfadengesttzte Gesprch gewhlt. Bei der Ansprache der Teilnehmer im Februar 2012 lagen erst fr zwei Produkte die Beschlussfassungen des G-BA vor, so dass ein Groteil der Teilnehmer darum bat, die Gesprche nach diesem Zeitpunkt durchzufhren. Daher erfolgte die sukzessive Durchfhrung der Gesprche von Februar bis Mai 2012. Die Anzahl der Interviews ist mit zehn Teilnehmern aus neun Firmen absolut gesehen klein, allerdings hatten in 2011 nur 13 Firmen ein Nutzendossier nach 35a SGB V abgegeben. Die Gesprche, die im Durchschnitt ca. 60 Minuten dauerten, waren sehr detailreich, beleuchteten viele unterschiedliche Aspekte und ergaben daher einen guten berblick, welche Probleme auftraten, was das fr die klinische Forschung in Zukunft bedeuten knnte und wie der Prozess zu Nutzenbewertung fr alle Beteiligten verbessert werden knnte. Die Interviewteilnehmer kamen aus den Abteilungen Market Access, Gesundheitskonomie, Health Outcome, Medical Affairs, Marketing und Klinische Forschung und waren in den meisten Fllen die Projektleiter fr das/(die) Nutzendossier(s). In vier Fllen wurden Mitarbeiter benannt, die mageblich an der Erstellung der Nutzendossiers beteiligt waren. 2 Ergebnisse Die Gesprche deckten sehr schnell drei wesentliche Hauptproblemfelder bei der Erstellung von Nutzendossiers auf: Die Lsung der damit verbundenen Fragen ist fr eine erfolgreiche frhe Nutzenbewertung so entscheidend, dass sich die Gesprche in erster Linie um diese Themen drehten. Diese Problemfelder wurden bereits in der ffentlichkeit adressiert und in einem Expertengesprch des G-BA vom 22.03.2012 [6] diskutiert, so dass sich dieser Bericht auf die Auswirkungen der frhen Nutzenbewertung auf die Klinische Forschung konzentrieren kann. 2.1 Problemfeld: Vergleichstherapie 2.1.1 Situation Zu 16 der 19 Nutzendossiers hatten die Hersteller Beratungsgesprche des G-BA in Anspruch genommen (s. Tab. 1). Nach Ansicht der Interviewpartner lieen die Gesprche kaum Mglichkeiten zum Dialog zu und entsprachen eher einer Verlesung eines G-BA Beschlusses zur zweckmigen Vergleichstherapie (ZVT). Der Beschluss zur ZVT wurde dabei zunchst weder begrndet noch in irgendeiner Form diskutiert oder beraten. Da die klinischen Studien zu einer Zeit geplant und begonnen wurden, als vom AMNOG noch keine Rede war, enthielten auch nur acht Dossiers bereits die geforderten Studien mit der ZVT fr die gesamte Zulassungspopulation. In weiteren fnf Dossiers waren wenigstens fr eine Subgruppe der Zulassungspopulation Studien fr die geforderte ZVT vorhanden. Die restlichen sechs Dossiers enthielten keine Studien zur geforderten ZVT (...truncated)