Duale Rezeptorsignale: Wie setzen Adhäsions-GPCR Signale in Funktion um?

W I S S EN S CH AFT 488 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Duale Rezeptorsignale: Wie setzen Adhäsions-GPCR Signale in Funktion um? VICTORIA ELISABETH GROSS, SIMONE PRÖMEL INSTITUT FÜR ZELLBIOLOGIE, UNIVERSITÄT DÜSSELDORF Adhesion GPCR are exceptional receptors due to their functional and structural diversity. A key to their function/signalling, setting them apart from other GPCR, is their extraordinarily large, complex N terminus, via which they mediate different molecular mechanisms and integrate diverse biological functions. Here, we discuss dual modes of adhesion GPCR action and how they translate into physiological functions: activation of G protein pathways and signals solely elicited by the N terminus. DOI: 10.1007/s12268-021-1625-1 © Die Autorinnen 2021 ó Um miteinander und mit der Umwelt kommunizieren zu können, nutzen unsere Zellen eine Vielzahl an Oberflächenmolekülen. Eine Familie dieser Moleküle sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR), welche verschiedenste Stimuli – wie beispielsweise Hormone, Metabolite, oder auch Photonen – außerhalb der Zelle detektieren und in Form von Signalen ins Zellinnere A B übersetzen. Aufgrund ihrer Lage auf der Zelloberfläche und ihrer damit verbundenen guten Zugänglichkeit sowie ihrer Beteiligung an einer Vielzahl von (patho)physiologischen Prozessen werden GPCR oft als pharmakologische Zielstrukturen genutzt. Jedoch ist das pharmakologische Potenzial nicht von allen GPCR gleichermaßen erschlossen. Zu den kaum erschlossenen Rezeptoren gehören die Adhäsions-GPCR, welche mit 33 Paralogen im Menschen die zweitgrößte Klasse der GPCR bilden. Ihre diversen Funktionen in neurobiologischen, immunologischen, entwicklungsbiologischen oder metabolischen Prozessen [1] zeigen ihre Bedeutung für den Organismus. Zudem deuten Defekte in bestimmten Vertretern, die zu schwerwiegenden Erkrankungen wie dem Usher-Syndrom, der bilateralen frontoparietalen Polymikrogyrie oder der vibratorischen Urtikaria führen [2], ihre klinische Relevanz an. Adhäsions-GPCR vermitteln verschiedenste Funktionen Adhäsions-GPCR sind besondere GPCR. So sind sie nicht nur insgesamt in ihren Funktionen divers, auch ein einzelner Rezeptor spielt meist mehrere unterschiedliche Rollen in verschiedenen Kontexten. Um diese zu realisieren, besitzen die Moleküle neben den typischen strukturellen GPCR-Charakteristika, wie der Siebentransmembrandomäne und einem intrazellulären C-Terminus, außergewöhnlich große und komplexe extrazelluläre N-Termini (Abb. 1). Sie enthalten je nach Adhäsions-GPCR eine spezifische Kombination an Domänen, wie beispielsweise Cadherin-, Laminin-, EGF-(epidermal growth factor), Ig-(Immunglobulin), oder PentraxinDomänen. Aufgrund der adhäsiven Eigenschaften dieser Domänen war schon früh bekannt, dass Adhäsions-GPCR nicht nur Signale in Zellen weiterleiten, sondern auch ¯ Abb. 1: Cis-Signale von Latrophilinen und ihre physiologische Funktionen. A, Der von LPHN3 vermittelte Gi-Signalweg (links) führt nach Rezeptoraktivierung durch die Stachelsequenz über Inhibition der Adenylylcyclase (AC) zu einem verringerten cAMP-Spiegel in Zellen (Mitte) und zu einer Reduktion der Insulinausschüttung aus pankreatischen Inseln (rechts). B, Das Latrophilin-Homolog LAT-1 in Caenorhabditis elegans aktiviert einen Gs-Signalweg (links), wodurch die Produktion von cAMP erhöht wird (Mitte), was die korrekte Ausrichtung der anterior-posterioren (a-p) Zellteilungsebene im Embryo bewirkt (rechts). Erstellt mit BioRender. BIOspektrum | 05.21 | 27. Jahrgang 489 Adhäsion vermitteln. Eine Domäne ist fast allen Adhäsions-GPCR gemeinsam: die GAIN(GPCR-autoproteolysis-inducing)-Domäne, in der sich in vielen Fällen die GPCR proteolysis site (GPS) befindet, die der Ort einer autokatalytischen Spaltung ist [3]. Obwohl etliche Rezeptoren an dieser Stelle prozessiert werden, ist ihre Bedeutung noch nicht geklärt. Die vielen unterschiedlichen Domänen in den N-Termini von Adhäsions-GPCR deuten auf ein großes Repertoire an Liganden hin. Jedoch sind bislang nur einige identifiziert, bei denen es sich meist um Komponenten der extrazellulären Matrix oder um Moleküle auf benachbarten Zellen handelt [4]. Die Aktivierung von Adhäsions-GPCR ist derzeit noch nicht hinreichend verstanden. Es ist allerdings bekannt, dass sie mechanosensitive Eigenschaften besitzen und dass sie über einen gebundenen Agonisten aktiviert werden, der in ihren N-Termini gelegen ist und Stachelsequenz genannt wird (Abb. 1, [5]). Die Rezeptoraktivierung führt dabei, wie bei anderen GPCR auch, meist zu einem klassischen Signal, das intrazellulär über heterotrimere G-Proteine vermittelt wird. All diese strukturellen und funktionellen Eigenschaften von Adhäsions-GPCR deuten – zusätzlich zu den klassischen Mechanismen – auf diverse ungewöhnliche molekulare Funktionen und Signale hin. Wie Adhäsions-GPCR ihre verschiedenen Funktionen auf molekularer Ebene realisieren und vor allem, wie die großen, komplexen N-Termini als Drehscheibe der Rezeptoren die Funktionen koordinieren, ist derzeit Gegenstand aktiver Forschung. Signale in die Zelle – cis signalling Viele Adhäsions-GPCR sind hochkonserviert, es existieren Vertreter in Vertebraten sowie Invertebraten. Diese lassen sich gut als „prototypische“ Adhäsions-GPCR nutzen, um ein detailliertes Verständnis darüber zu erlangen, welche Signale die Rezeptoren vermitteln und wie sie diese in physiologische Funktionen übersetzen. Eine Gruppe solcher Adhäsions-GPCR sind beispielsweise die Latrophiline. Während in Säugern drei Homologe existieren (Lphn1-3/Adgrl1-3), weist der Fadenwurm Caenorhabditis elegans zwei Vertreter auf (lat-1, lat-2). Alle drei Latrophiline in Säugern besitzen, wie viele andere Adhäsions-GPCR auch, verschiedene Funktionen. So spielen LPHN1 und LPHN3 sowohl in Neuronen eine wesentliche Rolle [6, 7], als auch in pankreatischen Inseln. In BIOspektrum | 05.21 | 27. Jahrgang Letzteren konnte unsere Gruppe mit zeigen, dass LPHN3 die Insulinsekretion moduliert – die Aktivität des Rezeptors reduziert die Ausschüttung des Hormons [8]. Dabei ist zwar noch nicht bekannt, welche Moleküle in diesem Fall an den Rezeptor binden, jedoch wird er über die im N-Terminus gelegene Stachelsequenz aktiviert. Der so aktivierte Rezeptor vermittelt über eine Gi-Protein-Kaskade ein Signal in die Zelle (cis-Signal). Das aktivierte Gi-Protein (GTP-bindend) bewirkt eine Inhibition der Adenylylcyclase, welche im aktiven Zustand ATP zum second messenger zyklisches AMP (cAMP) umwandelt. Die Inhibition führt somit zu einer Reduktion des cAMP, was wiederum über mehrere, noch unbekannte Schritte, zu einem Herabsenken der Insulinausschüttung führt (Abb. 1A). Interessanterweise unterscheidet sich dieses LPHN3-Molekül in pankreatischen Zellen in seinem Aufbau von dem in Neuronen. Verschiedene Splicevarianten führen hier zu zwei Rezeptorversionen, welche sich hauptsächlich im Bereich der Siebentransmem- brandomäne und dem intrazellulären C-Terminus unterscheiden. Diese Unterschiede bewirken, da (...truncated)