Synthesis of 7-carboxyalkylthio-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-e]diazepin-4-ones

Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2014. – Т. 12, вип. 2 (46) ISSN 2308-8303 УДК 547.77 + 547.89 СИНТЕЗ 7-КАРБОКСІАЛКІЛТІО-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО1Н-ПІРАЗОЛО[3,4-e][1,4]ДІАЗЕПІН-4-ОНІВ С.В.Кемський, А.В.Больбут, М.В.Вовк Інститут органічної хімії НАН України 02660, м. Київ, вул. Мурманська, 5. E-mail: Ключові слова: 1Н-піразоло[3,4-e][1,4]діазепін-4-они; тіоалканкарбонові кислоти; 5-аміно-N-(2,2-діалкілоксіетил)піразол-4-карбоксаміди; екзофункціоналізація; циклоконденсація Предметом дослідження є синтез нового типу піразоло[3,4-e][1,4]діазепін-4-онів, заміщених у положенні 7 фрагментами тіоалканкарбонових кислот. Наведена в роботі літературна довідка, яка стосується аспектів синтетичного та біологічного використання гетероциклічних сполук екзофункціоналізованих фрагментами тіоалканкарбонових кислот, обгрунтовує доцільність такого роду дослідження. Його результатом стала розробка ефективного однореакторного способу отримання цільових сполук, яка грунтується на внутрішньомолекулярній циклізації 5-аміно-N-(2,2-діалкілоксіетил)піразол-4карбоксамідів у середовищі мурашиної кислоти в присутності тіоалканкарбонових кислот. Синтез вихідних 5-амінопіразол-4-карбоксамідів здійснено конденсацією 2-ціано-N-(2,2-диметоксіетил)-3-диметиламіноакрил(кротон)амідів із алкілгідразинами або гідролітичним розщепленням 5-(2,2-діетоксіетил)1,5-дигідро-4Н-піразоло[3,4-d]піримідин-4-онів. Запропонована схема знайденої реакції передбачає первинну внутрішньомолекулярну циклоконденсацію з утворенням відповідних 7-гідрокси-5,6,7,8-тетрагідропіразоло[3,4-e][1,4]діазепін-4(1Н)-онів, гідроксильна група яких у кислому середовищі заміщується на карбоксіалкілтіольний залишок. Структура отриманих сполук чітко доведена з використанням методів ІЧ-, ЯМР 1Н- 13С-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та елементного аналізу. Істотним доказом утворення діазепінового циклу є наявність у спектрах ЯМР 1Н мультиплетів протонів H6 в інтервалі 3.16-3.50 м.ч. та мультиплетів протонів H7 в діапазоні 4.89-5.17 м.ч. SYNTHESIS OF 7-CARBOXYALKYLTHIO-5,6,7,8-TETRAHYDRO-1H-PYRAZOLO[3,4-e]DIAZEPIN-4-ONES S.V.Kemskiy, A.V.Bol’but, M.V.Vovk Key words: 1H-pyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-4-ones; thioalkancarboxylic acids; 5-amino-N-(2,2-dialkyloxyethl) pyrazol-4-carboxamides; exo-funсtionalization; cyclocondensation The article describes the method of synthesis of a new type of pyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-4-ones substituted in position 7 by fragments of thioalkane carboxylic acids. The literature reference considers the synthetic and biological studies of heterocyclic compounds with exo-functionalized fragments of thioalkan carboxylic acids and it substantiates the expediency of our investigation. The results of the research are development of an effective one pot method for the target compounds, which is based on the intramolecular cyclization of 5-amino-N-(2,2-dialkyloxyethyl)pyrazole-4-carboxamides in the solution of formic acid with thioalkan carboxylic acids. The synthesis of the starting 5-aminopyrazolo4-carboxamides has been performed by condensation of 2-cyano-N-(2,2-dimethoxy)-3-dimetylaminoacryl(croton) amides with alkyl hydrazines or hydrolytic cleavage of 5-(2,2-dietoxyethyl)-1,5-dihydropyrazolo-4Н-[3,4-d]pirimidin4-ones. The scheme of this reaction proposed involves the intramolecular cyclocondensation with the initial formation of the corresponding 7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-e][1,4]diazepin-4(1H)-ones, and further replacement of the hydroxyl group for the carboxyalkylthiol residue in the acidic medium. The structure of the compounds obtained has been proven using the methods of IR-, NMR 1H 13C-spectroscopy, mass-spectra and elemental analysis. The substantial evidence of the diazepine cycle formation is the presence of multiplets of protons H6 in the range of 3.163.50 ppm and multiplets of protons H7 in the range of 4.89-5.17 ppm in the 1Н NMR spectra. СИНТЕЗ 7-КАРБОКСИАЛКИЛТИО-5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-e][1,4]ДИАЗЕПИН-4-ОНОВ С.В.Кемский, А.В.Больбут, М.В.Вовк Ключевые слова: 1Н-пиразол[3,4-e][1,4]диазепин-4-оны; тиоалканкарбоновые кислоты; 5-амино-N-(2,2диалкилоксиэтил)-пиразол-4-карбоксамид; экзофункционализация; циклоконденсация Предметом исследования является синтез нового типа пиразоло[3,4-e][1,4]диазепин-4-онов, замещённых в положении 7 фрагментами тиоалканкарбоновых кислот. Приведенная в работе литературная справка, касающаяся аспектов синтетического и биологического применения гетероциклических соединений с экзофункционализированными фрагментами тиоалканкарбоновых кислот, обосновывает целесообразность такого рода исследований. Его результатом стала разработка эффективного однореакторного способа получения целевых соединеный, который базируется на внутримолекулярной циклизации 5-амино-N-(2,2-диалкилоксиэтил)пиразол-4-карбоксамидов в среде муравьиной кислоты c тиоалканкарбоновыми кислотами. Синтез исходных 5-аминопиразол-4-карбоксамидов осуществлен конденсацией 2-циано-N-(2,2-диметоксиэтил)-3-диметиламиноакрил(кротон)амидов с алкилгидразинами или гидролитическим расщеплением 5-(2,2-диэтоксиэтил)-1,5-дигидро-4Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин4-онов. Предложенная схема этой реакции предусматривает первичную внутримолекулярную циклоконденсацию с образованием соответствующих 7-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидропиразоло[3,4-e][1,4]диазепин-4(1Н)-онов и последующую замену гидроксильной группы в кислой среде на карбоксиалкилтиольный остаток. Структура полученных соединений строго доказана с использованием методов ИК-, ЯМР1 Н 13С-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии и элементного анализа. Существенным доказательством образования диазепинового цикла является наличие в спектрах ЯМР 1Н мультиплетов протонов H6 в интервале 3.16-3.50 м.д. и мультиплетов протонов H7 в диапазоне 4.89-5.17 м.д. 27 ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2014. – Vol. 12, Iss. 2 (46) Азотовмісні гетероциклічні сполуки, екзофункціоналізовані фрагментами тіоалканкарбонових кислот, є важливими об’єктами для органічного синтезу та біологічних досліджень. Серед них, зокрема, доцільно відзначити 2-піролідиніл-5-тіооцтові [1] та ізоіндоліл-3-тіооцтові [2-4] кислоти, які знайшли використання в ролі ключових блоків для конструювання конденсованих тіоазоцинових структур – аналогів ізоіндолобензазоцинових алкалоїдів. У ряду похідних дигідробензо[f] ізохінолілтіооцтових кислот виявлені фунгіциди [5], 2,3-дигідроізоіндоліл-3-тіопропанових кислот – бактерицидні [6] та противірусні [7] агенти, а піролідиніл-2-тіокарбонових кислот – амнезієвідновлюючі сполуки [8]. В контексті зазначеного вище не втрачає своєї актуальності проблема спрямованої модифікації інших гетероциклічних систем тіоалканкарбоксильними замісниками. З урахуванням високого фармацевтичного потенціалу піразоло[3,4-e][1,4]діазепінів [9-12] предметом нашого розгляду стала їх екзофункціоналізація фрагментами тіооцтової та тіопропанової кислот. Зазвичай карбоксіалкілтіогрупи вводять в α-положення до атома азоту гетероциклу приєднанням до зв’язк (...truncated)