La réponse UPR - Son rôle physiologique et physiopathologique

MEDECINE/SCIENCES 2007 ; 23 : 291-6 La réponse UPR Son rôle physiologique et physiopathologique Le réticulum endoplasmique (RE), qui représente à lui seul plus de 50 % des membranes d’une cellule, assure un certain nombre de fonctions cruciales pour l’homéostasie et la survie cellulaires. Le RE est le principal site de réserve du calcium (Ca2+) dans la cellule (2-5 mM dans le RE pour 1 μM dans le cytosol), ceci grâce à la présence d’une pompe à Ca2+ présente dans les membranes du RE. Ce Ca2+ peut être libéré dans le cytoplasme en réponse à différents stimulus extracellulaires et servir de messager intracellulaire. Le RE est également le lieu de synthèse du cholestérol et de la plupart des lipides, composants indispensables des membranes biologiques. Enfin, c’est dans le RE que les protéines sécrétées ainsi que les Article reçu le 6 avril 2006, accepté le 26 décembre 2006. Inserm U671, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, UMR S671, Centre biomédical des Cordeliers, 15, rue de l’école de médecine, 75270 Paris Cedex 06, France. SYNTHÈSE > Le réticulum endoplasmique est le compartiment par lequel transitent obligatoirement les protéines sécrétées. Les protéines y subissent un contrôle de qualité qui les conduira soit vers l’appareil de Golgi pour être sécrétées, soit vers la dégradation en cas de mauvaise conformation. L’accumulation de protéines dans la lumière du réticulum endoplasmique, de nature physiologique (cellules sécrétrices) ou physiopathologique (protéines mal repliées) entraîne l’apparition d’une réponse UPR (unfolded protein response). Celle-ci se met en place à partir de l’activation de trois protéines transmembranaires du réticulum endoplasmique : PERK (PKR-like ER protein kinase), ATF6 (activating transcription factor 6) et IRE-1 (inositol requiring enzyme 1), et a pour but d’augmenter les capacités de repliement, de maturation, voire de dégradation du réticulum endoplasmique. La réponse UPR est une réponse physiologique qui joue un rôle majeur dans les cellules à forte capacité sécrétrice comme les plasmocytes ou les cellules β du pancréas. Des altérations dans sa qualité ou dans son intensité sont à l’origine de nombreuses pathologies humaines comme certains types de diabète ou des maladies neurodégénératives. < REVUES Fabienne Foufelle, Pascal Ferré protéines de la membrane plasmique et des organites intracellulaires sont synthétisées, modifiées et repliées dans leur conformation native. En effet, la lumière du RE présente un environnement oxydatif permettant la création de ponts disulfures. Il est par ailleurs particulièrement riche en protéines chaperons et en enzymes spécialisées dans le repliement des protéines dépendantes pour la plupart du Ca2+ pour leur activité catalytique. Finalement, c’est dans le RE que les protéines subiront un certain nombre de modifications post-traductionnelles (N-glycosylation, oligomérisation…). Le RE est donc un carrefour important où les protéines subissent un contrôle de qualité très strict et, seules les protéines ayant passé avec succès ce contrôle seront acheminées vers l’appareil de Golgi pour être sécrétées ou orientées vers d’autres compartiments. Les protéines identifiées comme incorrectes sont dégradées par un processus appelé ERAD (ER-associated-degradation). Cela nécessite l’export de ces protéines vers le cytoplasme de la cellule où elles sont dégradées par la voie du protéasome [1, 2]. Toutes les situations conduisant à une altération de la fonction du RE, comme par exemple l’accumulation de protéines mal repliées ou des modifications de l’homéostasie calcique, entraînent le déclenchement d’une réponse physiologique appelée réponse UPR (unfolded protein response) ou encore stress du RE [3, 4]. C’est le cas par exemple lors de l’infection par le virus de l’hépatite C ou par celui de l’herpès. Ces virus, en se répliquant dans le RE et en entraînant une synthèse accrue de protéines par la cellule hôte, déclenchent une réponse UPR (Figure 1). La réponse UPR a pour but : (1) de ralentir la synthèse protéique globale pour empêcher l’arrivée M/S n° 3, vol. 23, mars 2007 Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2007233291 291 d’autres protéines dans la lumière du RE ; (2) de synthétiser de nouvelles protéines chaperons ou des « foldases » pour stimuler les processus de repliement ; (3) d’entraîner vers la dégradation les protéines mal repliées ; (4) de déclencher l’apoptose de la cellule quand les processus précédents ont échoué. Dans cette synthèse, nous aborderons dans une première partie les mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu lors de la réponse UPR puis nous examinerons le rôle de la réponse UPR dans certaines situations physiologiques ou physiopathologiques dans les cellules de mammifères. Pour une description plus détaillée des mécanismes d’activation de la voie UPR, nous invitons le lecteur à se référer à des revues récentes de la littérature [3-5]. (inositol-requiring enzyme-1) [5]. L’activation de ces trois protéines nécessite leur dissociation de la protéine chaperon BiP/GRP78 qui les maintient dans un état inactif dans les membranes du RE (Figure 2). L’arrivée accrue de protéines dans la lumière du RE entraîne la dissociation de BiP/GRP78 qui va s’associer aux protéines en cours de repliement permettant ainsi l’activation de la voie UPR. La voie traductionnelle : activation de la kinase PERK Cette voie est, au cours du temps, la première qui se met en place. Elle permet de ralentir momentanément la synthèse protéique afin d’éviter un afflux supplémentaire de protéines dans le RE. L’inhibition de la traduction Les composantes de la réponse UPR chez les mammifères s’effectue par l’intermédiaire de la kinase PERK qui lors d’un stress, dimérise et s’autophosphoryle en trans. La La réponse UPR a été mise en évidence chez la levure Saccharomyces protéine ainsi activée phosphoryle la sous-unité α du cerevisiae. Chez ces organismes, la réponse UPR est restreinte à l’activa- facteur d’initiation de la traduction eiF-2 (eukaryotic tion de la transcription de gènes cibles codant les protéines chaperons du translation initiation factor 2) [7] sur le résidu Ser51 RE, les protéines de glycosylation et les protéines de la voie ERAD (pour empêchant la formation du complexe de pré-initiation revue, voir [6]). Chez les mammifères, la réponse UPR est plus complexe de la traduction et donc l’interaction des ARNm avec la et entraîne l’activation de deux voies : une voie traductionnelle et une sous-unité 40S du ribosome. Curieusement, malgré le voie transcriptionnelle. Elle peut également déclencher, dans certains blocage de la synthèse protéique, la traduction de cercas, l’activation d’une voie apoptotique. Elle implique l’activation de tains ARNm est augmentée lors de l’activation de la voie trois protéines transmembranaires du RE : PERK (PKR-like ER-associa- PERK/eiF2α. C’est le cas de l’ARNm codant le facteur de ted protein ki (...truncated)